在急性脑梗死治疗领域，溶栓治疗仍然是再灌注策略的核心环节。近年来的研究不仅关注传统静脉溶栓的优化，更将目光投向血管内治疗后的“反桥接”策略，即在成功再通后追加动脉内溶栓是否能够进一步改善微循环灌注与临床结局。围绕替奈普酶、尿激酶及阿替普酶的一系列随机对照试验，为这一问题提供了关键证据。

(一）替奈普酶（TNK）

1、BRIDGE-TNK研究

BRIDGE-TNK研究¹是一项多中心、开放标签、盲法终点评估、随机对照试验，旨在明确替奈普酶（0.25mg/kg）静脉溶栓桥接机械取栓对比单纯取栓治疗发病4.5小时内AIS患者的有效性及安全性。研究最终纳入550例患者，主要纳入标准包括发病时间≤4.5h、ICA或MCA M1/M2段闭塞，符合静脉溶栓的条件，其中替奈普酶联合机械取栓组278例，单纯取栓组272例。

结果显示，在发病4.5小时内的LVO患者中，与单纯取栓相比，替奈普酶静脉溶栓联合取栓可提高90天功能独立患者的比例，替奈普酶联合取栓组和单纯取栓组分别有52.9%（147/278）和44.1%（120/272）的患者在90天时达到了mRS评分0~2分（校正危险比1.18，95%CI 1.01~1.39，P=0.04）。安全性方面，两组48小时sICH发生率和90天全因死亡率均无显著差异。

BRIDGE-TNK研究结果提示对于发病4.5小时内的LVO患者，优先采用替奈普酶（0.25 mg/kg）桥接取栓，尤其是大梗死核心、心源性栓塞及就诊延迟亚组获益可能更大。

2、POST-TNK研究

大血管闭塞性卒中成功血管内取栓后桥接替奈普酶动脉溶栓的安全性和有效性（safety and efficacy of adjunctive intra-arterial tenecteplase after successful endovascular thrombectomy in patients with large vessel occlusion stroke，POST-TNK）研究²是一项多中心、随机、开放标签、盲法终点评估的随机对照试验，旨在评估EVT后辅助动脉内替奈普酶（tenecteplase，TNK）治疗对功能结局的影响5。该研究共纳入541例患者，主要纳入标准包括发病时间≤24h、前循环LVO（ICA或MCA M1/M2段闭塞）、EVT后eTICI≥2c，排除既往接受静脉溶栓的患者。患者按1:1随机分配，269名接受取栓术后经微导管或远端通路导管于原闭塞动脉近端缓慢推注动脉内注射替奈普酶（TNK，0.0625mg/kg，最大剂量6.25mg）溶栓治疗，271名未接受动脉内溶栓治疗。

结果显示，主要疗效终点为90天mRS 0-1比例：替奈普酶组49.1%（132/269）对对照组44.1%（119/270），校正风险比1.15（95%CI 0.97–1.36，P=0.11），差异无统计学意义，提示成功再灌注后追加动脉内替奈普酶未能显著提高患者90天无残疾概率。安全性结果：动脉内替奈普酶组90天死亡率和症状性颅内出血率与对照组相当（16.0% vs 19.3%，6.3% vs 4.4%，均P>0.05），但任意影像性颅内出血发生率显著升高（36.6% vs 27.3%，P=0.02），其余系统性出血及严重不良事件无显著差异。

该试验提示，动脉内替奈普酶治疗组相较于对照组死亡率及症状性出血风险无明显差异，但无症状颅内出血的风险明显提高。

3、ANGEL-TNK研究

急性大血管闭塞机械取栓成功再通后动脉内重组人替奈普酶—组织型纤溶 酶原激活剂溶栓治疗（intra-arterial recombinant human tenecteplase tissue-type plasminogen activator thrombolysis for acute large vascular occlusion after successful mechanical thrombectomy recanalization，ANGEL-TNK）研究³是一项多中心、随机、开放标签、盲法终点评估的Ⅲ期临床试验，旨在评估在血管内治疗成功（定义为eTICI≥2b）后，经动脉给予替奈普酶（TNK）能否提高患者90天时的神经功能预后。ANGEL-TNK研究也是目前唯一需要基于灌注影像筛选患者的反桥接动脉溶栓研究。该研究纳入发病4.5-24h内、存在灌注影像错配（梗死核心体积＜70 mL，错配比≥1.2，错配体积≥10mL）、术后eTICI分级2b50～3级的前循环AIS-LVO患者、排除既往接受静脉溶栓的患者。试验组患者在EVT后接受大脑中动脉M1段末端微导管注射0.125mg/kg替奈普酶，要求注射时间在15min以上；对照组患者接受常规治疗。研究共将256名患者以1∶1的比例随机分配至试验组和对照组。

结果显示，在全部255例完成随访的患者中，动脉内注射替奈普酶组126例里有51例（40.5%）达到mRS 0-1分，标准药物治疗组129例里仅34例（26.4%）达到同样水平，两组差异的相对风险（RR）为1.44（95%CI 1.06-1.95），绝对风险差（RD）为13.3%，P=0.02。安全性结果：症状性颅内出血（sICH，48小时内）：替奈普酶7例（5.6%），对照8例（6.2%），RR 0.95（95%CI 0.36-2.53），P=0.92；任何颅内出血（48小时内）：替奈普酶31例（24.6%），对照36例（27.9%），RR 0.90（95%CI 0.59-1.37），P=0.63；90天全因死亡：替奈普酶27例（21.4%），对照28例（21.7%），RR 0.76（95%CI 0.40-1.43），P=0.78。此外，两组其他严重不良事件发生率相近（15.9% vs 13.9%）。

在发病后4.5-24小时内就诊的急性大血管闭塞患者中，若在成功取栓后给予动脉内替奈普酶治疗，可在不增加症状性颅内出血（sICH）或死亡风险的前提下，提高患者90天时获得良好神经功能预后的可能性。然而，由于所有预设的次要疗效指标均未能支持这一主要发现，未来仍需开展进一步试验来证实该结果。

4、ATTENTION-IA研究

后循环大血管闭塞患者血管内取栓后动脉内替奈普酶治疗（intra-arterial tene cteplase following endovascular thrombectomy in patients with large vessel occlusion of posterior circulation，ATTENTION-IA）研究⁴则是首个在后循环患者中探索反桥接治疗安全性与有效性的随机对照试验。研究纳入发病24小时内因椎基底动脉或大脑后动脉P1段闭塞接受EVT并达到eTICI≥2b的急性卒中患者，随机分配至动脉内TNK（0.0625mg/kg，最大剂量6.25mg）溶栓或标准药物治疗组，最终每组各纳入104名患者。

结果显示，在纳入分析的208例患者中，动脉内替奈普酶组104例，对照组104例。主要疗效终点为90天mRS 0-1比例：替奈普酶组34.6%（36/104）对对照组26%（27/104），校正风险比1.36（95%CI 0.92–2.02，P=0.12），差异无统计学意义，提示成功再灌注后追加动脉内替奈普酶未能显著提高后循环急性闭塞患者90天无残疾概率。安全性结果：36h内症状性颅内出血率在替奈普酶组为8.3%，对照组3.1%（校正 RR 3.09，95%CI 0.78–12.20），绝对差异5.7%，虽无统计学显著性，但数值升高；36 h内颅内出血率在替奈普酶组为26.8%，对照组15.5%（校正 RR 1.77，95%CI 1.00–3.11）；90天死亡率两组相近（27.9% vs 26.9%），提示动脉内替奈普酶未增加死亡却存在潜在出血风险信号。

（二）尿激酶：POST-UK研究

大血管闭塞性卒中安全性和有效性（safety and efficacy of adjunctive intra-arterial urokinase after successful endovascular thrombectomy in patients with large vessel occlusion stroke, POST-UK）研究⁵旨在评估血管内治疗达到近完全或完全再灌注后，辅助性动脉内注射尿激酶（UK）的疗效与安全性。该研究共纳入535例患者，1例随机后撤回同意，2例失访，532例纳入主要终点分析。主要纳入标准包括年龄18岁以上；发病至随机化时间≤24小时；经血管内治疗后，最终血管再通程度达到eTICI≥2c；卒中前mRS≤1；前循环LVO:颅内ICA，MCA-M1，MCA-M2；排除既往接受静脉溶栓的患者。患者按1:1随机分配，将入组患者随机分为术后动脉内尿激酶组（单次注射动脉内尿激酶10万IU）或对照组（未接受动脉内溶栓治疗），最终每组各266名患者纳入主要终点分析。

结果显示，主要疗效终点为90天mRS 0–1（无残疾）比例：尿激酶组45.1%（120/266）对对照组40.2%（107/266），校正风险比1.13（95%CI 0.94–1.36，P=0.19），差异无统计学意义，提示成功再灌注后追加动脉内尿激酶未能显著提高患者90天无残疾概率。安全性结果：动脉内尿激酶组90天死亡率和症状性颅内出血率与对照组相当（18.4% vs 17.3%，4.1% vs 4.1%，均P>0.05），任意影像性颅内出血两组之间也无显著差异（25.8% vs 24.7%，P=0.52），其余系统性出血及严重不良事件无显著差异。综上，动脉内尿激酶未显著升高致死或颅内性出血风险。

（三）阿替普酶：

1、PEARL研究

急性缺血性卒中机械取栓术后动脉内阿替普酶溶栓（intra-arterial alteplase for acute ischemic stroke after mechanical thrombectomy，PEARL）研究⁶旨在明确在血管内治疗达到近完全或完全再灌注后，辅助性动脉内注射阿替普酶的疗效与安全性。该研究纳入发病24小时内、前循环大血管闭塞并在EVT术后达到eTICI≥2b50的患者，允许按指南进行静脉溶栓，将324名受试者随机分配至动脉内阿替普酶组（0.225mg/kg，最大剂量20mg）或标准药物治疗组。

结果显示，动脉内阿替普酶组163例患者中有73例（44.8%）在90天时达到mRS 0-1，显著高于单纯标准治疗组159例中的48例（30.2%），调整后风险比1.45（95%CI 1.08–1.96，P=0.01），提示机械取栓成功后追加动脉内溶栓可显著提高患者获得良好功能结局的概率。安全性结果：动脉内阿替普酶组与标准治疗组症状性颅内出血率相近（4.3% vs 5.0%，RR 0.85，P=0.67），任何颅内出血发生率略高（32.9% vs 26.9%，RR 1.22，P=0.17），90天全因死亡率亦呈升高趋势（17.1% vs 11.3%，HR 1.60，P=0.12），但差异均未达统计学显著。总体而言，追加动脉内溶栓未显著增加症状性出血风险，却观察到非显著的出血和死亡信号，提示其安全性需更大样本进一步验证。

神经保护策略仍是研究焦点。奈瑞奈肽（NA-1）作为PSD-95抑制剂，被寄予厚望，其在院内及院前应用的两项大型研究进一步明确了其临床定位。

1、ESCAPE-NEXT研究

ESCAPE-NEXT研究⁷是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入了发病12小时内因前循环大血管闭塞且未接受纤溶酶原激活剂静脉溶栓的急性缺血性卒中的患者。研究共纳入了850例患者，其中NA-1组454例（单剂量2.6mg/kg静脉输注，最大剂量270mg），安慰剂组396例，所有患者均接受血管内取栓治疗。主要结局是随机化后90天的良好功能结局，定义为改良Rankin量表（mRS）评分0-2分。研究结果显示，在主要结局（90d mRS评分0-2分）方面，NA-1组与安慰剂组的差异无统计学意义（45% vs. 46%，OR 0.97，95%CI 0.72-1.30，P＝0.82）；在次要结局方面，两组的90天死亡率、卒中恶化率、梗死体积差异均无统计学意义；在安全性方面，两组的严重不良事件发生率相似。

2、FRONTIER研究:NA-1

FRONTIER研究⁸是一项多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验，评估奈瑞奈肽（NA-1）在院前阶段（发病3小时内）由急救人员给药的可行性、安全性及潜在疗效。研究共纳入532例疑似严重卒中患者（LAMS评分2–5分），发病前生活均可自理。受试者按1:1随机分配，在救护车内接受单次静脉输注NA-1（2.6mg/kg，最大270mg）或安慰剂，随后根据最终诊断接受溶栓、血管内治疗（EVT）等标准治疗。主要终点为90天mRS 0–2比例。

结果显示，NA-1组254例中145例（57%）达到主要终点，安慰剂组253例中147例（58%），两组差异无统计学意义，提示在未分层人群中院前应用NA-1未带来明确整体获益。在确诊为缺血性卒中的302例患者中，经年龄及入院NIHSS评分校正后，NA-1组良好功能结局呈改善趋势（OR 1.53，95%CI 0.93–2.52；RR 1.21，95%CI 0.97–1.52），虽未达到传统统计学显著性，但方向一致。在接受再灌注治疗（静脉溶栓和/或EVT）的患者亚组中，NA-1显示出更为明确的获益信号：校正后OR为1.84（95%CI 1.03–3.28），校正RR为1.29（95%CI 1.01–1.65），提示其可能通过减少再灌注损伤而增强血管再通后的功能恢复。相比之下，在脑出血患者以及未接受再灌注治疗的缺血性卒中患者中，未观察到类似趋势。死亡率及严重不良事件发生率在两组间相近，未见颅内出血或其他安全性风险增加。

随着取栓技术成熟，是否将适应证扩大至MeVO成为热点。然而，多项研究结果提示谨慎。

1、ESCAPE-MeVO研究

ESCAPE-MeVO研究¹为一项多中心、随机对照、开放标签、终点盲法评估的Ⅲ期临床试验，共纳入530例年龄≥18岁、发病时间≤12小时、影像学证实为中等血管闭塞（MeVO）的急性缺血性卒中患者。受试者按1∶1随机分配至血管内治疗（EVT）联合常规治疗组或单纯常规治疗组，分别为255例和274例。主要终点为90天mRS评分0–1分的比例。

结果显示，90天达到良好功能结局的比例在EVT组为41.6%，对照组为43.1%，调整后相对风险为0.95（95%CI 0.79–1.15，P=0.61），提示血管内治疗未带来统计学意义上的功能获益。在安全性方面，EVT组90天死亡率为13.3%，高于对照组的8.4%，调整后风险比为1.82（95%CI 1.06–3.12），提示死亡风险存在升高信号。整体来看，对于MeVO人群，常规开展血管内治疗未显示明确功能优势，且需关注潜在的安全性风险。

2、DISTAL研究

DISTAL研究¹⁰是一项国际多中心、随机对照、开放标签、终点盲法评估的优效性试验。该研究共纳入543例年龄≥18岁、发病24h内、影像证实为颅内MeVO的AIS患者。入组患者按1∶1的比例随机接受EVT+最佳药物治疗（BMT）或单纯BMT。研究的主要终点是90天mRS评分分布情况。

结果显示，血管内治疗组与对照组在主要终点方面的差异无统计学意义（cOR 0.90，95%CI 0.67-1.22，P＝0.50）；在次要终点方面，血管内治疗组与对照组的90 d良好功能结局（mRS评分0-1分）比例分别为34.7%和37.5%（RR 0.88，95%CI 0.61-1.25），差异也没有统计学意义。在安全性结局方面，两组的sICH发生率（5.9% vs. 2.6%）及全因死亡率（15.5% vs. 14.0%）差异均无统计学意义。

3、DISCOUNT研究

DISCOUNT研究为一项多中心、随机对照、开放标签、终点盲法评估的优效性试验，旨在评估远端动脉闭塞急性缺血性卒中患者接受血管内治疗的疗效与安全性。研究原计划纳入488例发病24小时内、影像学证实远端动脉闭塞的成年患者，但在期中分析时仅入组163例即提前终止。受试者按1∶1随机分配至EVT联合最佳药物治疗（BMT）组或单纯BMT组。主要终点为90天达到功能独立（mRS 0–2）的比例。

结果显示，主要终点在EVT组为60%（45/75），对照组为77%（59/77），血管内治疗组反而低于对照组，差异具有统计学意义（OR 0.42，95%CI 0.20–0.88，P=0.024）。这一结果提示，在该研究人群中，EVT未带来功能获益，甚至可能与较差预后相关。安全性方面，EVT组症状性颅内出血（sICH）发生率为12%，高于对照组的6%，虽未报告统计学显著性，但呈现出不良事件增加的趋势。综合来看，DISCOUNT研究结果对远端血管闭塞常规开展血管内治疗提出了谨慎态度，强调在适应证扩展前需进一步明确获益人群。

回顾去年的一系列高质量随机对照研究可以发现，急性缺血性卒中领域的治疗策略正在持续优化前进。桥接治疗方面，替奈普酶在合适人群中展现出稳定获益；而成功再通后的“反桥接”动脉内溶栓策略可能需要更加严格的影像筛选与人群分层，仍有待进一步研究的空间。

神经保护领域依旧充满机遇与挑战。奈瑞奈肽整体结果未达主要终点，但其再灌注人群中的亚组结果仍然为“再灌注+神经保护”的联合模式留下想象空间。康复领域的研究则提醒我们，功能恢复更多依赖系统化、任务导向的训练，而非单纯药物加持。

整体而言，急性脑梗死治疗正从单纯追求再通率，转向更加重视患者分层、机制识别与长期功能结局的综合考量。未来的关键，不在于做得“更多”，而在于做得“更准”。