脑膜瘤为中枢神经系统高发肿瘤，起源于蛛网膜脑膜上皮细胞，按照WHO病理标准分为I、II、III级，分级越高，肿瘤侵袭性越强、术后复发风险越高。当前临床标准方案以手术切除辅以放射治疗为主，但部分患者难以实现肿瘤完整切除，或存在放疗耐药问题，进而导致病灶持续进展，引发颅内高压、神经功能受损等并发症风险。

既往研究显示，免疫检查点抑制剂单药治疗复发型脑膜瘤的获益率偏低，核心诱因是脑膜瘤特征性免疫抑制微环境。脑膜瘤瘤体大量富集高表达TIM3、LAIR1等抑制性分子的肿瘤相关巨噬细胞，细胞毒性T细胞、NK细胞呈耗竭表型。此外，脑膜瘤高分泌I、III、IV、V、VI型胶原，胶原可作为LAIR1配体抑制机体抗肿瘤免疫，但同时厚重的胶原基质会加剧肿瘤占位、压迫邻近脑实质，是脑膜瘤靶向新药研发的一大瓶颈。

近期，美国西北大学科研团队于2026年2月在《Nature Communications》（IF：15.7/Q1）上发表了一项突破性研究，其依托多组学解析与多维度模型验证，找到了难治性脑膜瘤的全新靶向突破口，展现了STING强效激动剂8803的优异抗肿瘤潜力（doi：10.1038/s41467-026-69296-1）。

首先，研究团队整合多组测序数据开展分析，纳入脑膜瘤甲基化样本1412例（其中584例匹配转录组数据）、对照胶质母细胞瘤（GBM）170例；单细胞测序纳入22例患者脑膜瘤及硬脑膜样本，共检测超30,000个免疫细胞。基于此，他们得到了一个关键发现：脑膜瘤在全肿瘤微环境中普遍高表达STING（TMEM173）基因，而GBM中该基因几乎沉默。

机制层面，脑膜瘤STING基因启动子区域呈低甲基化状态（平均甲基化β＝0.10）、染色质开放，利于转录；相反，GBM启动子高度甲基化（β＝0.72），表达受抑。更重要的是，无论WHO分级、发病部位或分子亚型如何，脑膜瘤的肿瘤细胞、血管内皮细胞及浸润巨噬细胞均稳定表达STING。这一发现颠覆了既往认知，因为此前关于STING激动剂的研究多聚焦于激活机体免疫以间接抗肿瘤，而脑膜瘤肿瘤细胞自身高表达STING，提示激动剂可能具备直接杀伤癌细胞的能力。

染色质可及性增加和启动子低甲基化驱动STING在脑膜瘤各亚型中的表达

随后，研究人员基于这一靶点特性，选用硫代磷酸环二核苷酸类STING强效激动剂8803，利用9例保留完整肿瘤微环境的患者离体脑膜瘤组织，以及另外独立3例标本构建去除CD45⁺免疫细胞的体外模型（体外给药浓度10μM，动物单次瘤内注射5μg/只），明确了药物的抗肿瘤机制：

在剔除免疫细胞的离体模型中，8803经STING通路介导线粒体损伤、活性氧蓄积，通过Caspase-1剪切标志性蛋白GSDMD诱导焦亡，并同步触发坏死性凋亡、铁死亡。药理学阻断实验提示，单独阻断任意一条程序性坏死通路，仅能部分削弱8803的抗肿瘤作用；而抑制经典细胞凋亡通路，则无法阻断该药的杀瘤效果。

肿瘤细胞发生程序性坏死后释放损伤相关分子（DAMPs），经由TLR与STING通路激活巨噬细胞，促使局部促炎因子升高、TIM3、LAIR1等免疫抑制分子表达下降，逆转NK、CD8⁺ T细胞耗竭状态，恢复抗肿瘤免疫能力。

除上述DAMPs介导的通路外，8803通过两条路径清除胶原：一方面坏死碎片经TLR诱导巨噬细胞产生基质金属蛋白酶3（MMP3），继而活化MMP9水解胞外胶原；另一方面药物可直接抑制脑膜瘤细胞的胶原合成，破除胶原带来的物理压迫与免疫屏障。

8803体外处理脑膜瘤诱导程序性坏死

8803触发脑膜瘤焦亡

8803处理后脑膜瘤胶原（COL6A）几乎消失

在上述机制探究的基础上，研究人员进一步在三种临床前模型中，验证了8803的体内抗瘤效果：

双侧皮下荷瘤裸鼠：单侧瘤内注射5μg 8803后，给药侧肿瘤停滞生长并萎缩，对侧未给药肿瘤继续增殖。即便在肿瘤生长后期（第17天）启动给药，仍能稳定控制进展。

颅内原位免疫缺陷裸鼠（无成熟T细胞）：在IOMM-Lee模型中，对照组中位生存期（OS）24.5天，8803治疗组延长至34天；在CH157模型中，对照组仅16天，治疗组达45天，且有4只小鼠存活超过150天。由于缺乏适应性免疫，该结果直接证实了药物不依赖T细胞的直接杀瘤能力。

免疫健全同系FVB/N小鼠（MGS1模型）：对照组中位OS为39天，8803治疗组大部分动物未达死亡终点（中位OS无法统计），多数小鼠在试验周期内维持无进展存活。病理显示，对照组肿瘤广泛侵袭脑组织，而治疗组颅内瘤负荷大幅下降，瘤周大量炎性细胞浸润。

8803在脑膜瘤皮下荷瘤临床前模型中展现抗肿瘤疗效

8803在多株免疫缺陷型颅内原位脑膜瘤模型中有效延长生存期

免疫健全小鼠颅内STING活化重塑脑膜瘤微环境并延长生存期

对于研究结果，通讯作者、西北大学神经外科研究副主任Amy B. Heimberger教授等人在文中表示：“我们发现并表征了靶向STING的有效治疗方案，其可通过直接杀伤肿瘤、激活抗肿瘤免疫、调控肿瘤基质三大途径实现脑膜瘤治疗。脑膜瘤自身的多种内在生物学特点使其适于cGAS（cGAS-STING天然免疫通路上游关键蛋白）/STING机制的靶向干预，因此可能是探究该通路肿瘤生物学作用的恰当适应症。未来将该疗法转化至人体临床试验，有望为这类常见颅内肿瘤带来全新治疗选择。”