本文源自公众号：神经病学思辨

神经毒物引起的神经系统疾病很普遍但未被充分认识。尽管公众兴趣日益增加，并且潜在新型神经毒物的数量不断增加，神经毒性疾病的诊断经常被延迟或漏诊，导致患者预后较差。本文从系统生物学的角度讨论神经毒性综合征，考虑到潜在的神经毒素数量巨大，无法讨论所有的神经毒素。本文重点专注于那些最有可能在环境和职业条件下遇到的毒素。同时探讨了被用作武器或蓄意造成伤害的神经毒素——我们称之为"蓄意性神经毒素"。旨在为神经科医生提供理解神经毒物导致的临床表现以及如何进行诊治。而未讨论药物制剂、娱乐性毒品或发育性神经毒素物质的神经毒性作用，这些议题均值得另行撰写专题综述。（上期本公众号发表的”充分认识药物滥用的神经系统异常表现”一文可供补充阅读）

神经毒素是指天然存在或人工合成的，可对神经系统结构或功能产生不利影响的物质。神经元和其他相关细胞的高代谢特点以及发育，结构特点、使得神经系统特别容易受到毒素的损伤。血脑屏障只能提供不完整的保护，并且在垂体、下丘脑的终板血管器（organum vasculosum lamina terminalis，OVLT）、延髓化学感受区和脉络丛等多个部位缺失血脑屏障。此外血脑屏障容易被亲脂性毒素渗透。神经系统中毒可以在广泛的场合中发生，神经毒素可以导致各种不同的神经综合征。神经毒素通常是在中毒后才会被考虑的因素，很可能会有许多神经毒性状况被漏诊。因此，神经科医生能够识别潜在的神经毒性疾病是非常重要的。

图一，在垂体、下丘脑的终板血管器（OVLT）、延髓化学感受区和脉络丛等多个部位缺失血脑屏障。

接诊神经毒性的患者需要依次思考解决的问题，如下所述。

1，“这种综合征是否可能是由神经毒素引起的？”因为神经毒素的种类繁多，以及神经系统各个组成部分有不同的易感性或薄弱环节，神经毒素会导致各种不同的神经综合征。

2，‘这个病人是否曾经暴露于已知的神经毒素环境？’回答这个问题需要有详细的和彻底的神经毒素的接触史，并了解神经毒素接触可能发生的环境，可以大致分为生活周边情况、职业环境、有意的行为、药物和娱乐饮吸物品。需要注意，有些时候即使有确认的接触史，也不一定会导致患者的临床表现。临床中神经毒性相对罕见，如伴随其他非神经毒性神经疾病的干扰，可能会导致对患者的中毒因素产生误判。

了解暴露史时需要询问的重点问题：

患者的职业？

患者的日常爱好和娱乐活动是什么？

患者在远离某些环境时，比如周末，症状是否有所改善？

是否有其他人在患者周围出现过类似的症状？

详细询问药物使用史，包括任何非处方药、草药制剂或兴奋剂等。

详细询问旅行史。

3，确定暴露于某种神经毒素后，需要回答“这种神经毒素是否是患者表现的直接原因？”回答这个问题需要了解与神经毒素相关的典型表现。此问题特别具有挑战性，因为许多神经毒素在不同情况下会有不同的影响。

慢性低剂量神经毒素接触可能会产生与急性大剂量接触不同的神经综合征。中毒者的身体素质也很重要，特别是肾、肝功能及年龄。另一个挑战是，有些毒物的接触与中毒表现之间的关系并不总是直接关联存在。例如，某些毒素先被隔离并在稍后某个过程释放，其毒素的影响可能会延迟，例如曾经铅中毒的妇女在哺乳期间其先前染铅的骨骼中被隔离的铅会出现释放这种情况。铅在人体内半衰期长达20-30年，蓄积在骨骼中的铅会在妊娠期重新释放。孕期钙需求增加时，骨骼中的铅会伴随钙质一起释出，释放量可达平时的5倍，通过乳汁排出的铅浓度是血铅的5-10倍。这类问题增加了中毒的诊断难度。还有一些神经毒性的作用在接触停止后仍会继续进展，这种现象称为持续效应。这也是在判断中毒因果关系时需要注意的。

4，如果临床综合征可能由神经毒素接触引起，那么下一个问题是，“如何确认诊断？”对神经毒性的诊断调查可能具有挑战性。

一般考虑包括应采样的组织类型、暴露是急性还是慢性、正确的判断毒物浓度对临床表现的影响。如清除过程迅速的神经毒素，其血液水平下降迅速，采取尿液检测可能更合适（24小时或随机采样）。砷、无机汞和铊都更容易通过尿液分析检测到。因此，这类中毒者如果只是在血液中进行的常规“重金属筛查”其结果有可能为阴性，而导致漏诊。

有些神经毒素被隔离或结合在特定组织/体液中，毒素通过螯合作用与金属离子（如钙、镁）形成稳定复合物，或与蛋白质结合，从而使常规毒物筛查出现遗漏‌。‌标准测试可能无法反映全身毒物负荷，特别是在慢性毒性情况下。因此需要注意，神经毒理学检测中的“正常”值范围通常用途有限，假阳性和假阴性很常见。由于这些原因。某些中毒综合征的检测指标与临床表现的相关性不好。还有一些综合征，即使检测水平高于标准正常范围（通常为均值的2个标准差），也可能没有临床意义。如饮食习惯，特别是鱼类消费，可以在没有临床影响的情况下出现神经毒素如汞和砷的检测水平升高的现象。由于“正常值”解读的复杂性，从而加剧伪神经毒素问题的产生。尤其是在调查不典型的中毒临床表现时，因为还不完全清楚轻度升高的神经毒素是否会导致微妙的临床缺陷，对解释毒素检测结果构成了进一步挑战。

有一些影像模式相对提示神经毒性。如MRI上的双侧信号变化尤其典型（特定的影像模式将在下面相应毒素部分中专门讨论）。除了其解剖位置外，影像参数变化通常反映细胞毒性或血管性水肿。在两者中，T2信号均高。然而，细胞毒性水肿发生在细胞溶解和扩散受限（扩散加权成像，DWI上高信号）。相比之下，血管性水肿是由于血脑屏障受到毒性损伤引起的，并且在DWI上扩散限制最小或没有扩散限制。还要提醒注意，影像变化可能会延迟，并且可能与临床缺陷的程度相关性差。

还有其他调查也可有助于神经毒性的诊断，特别是神经传导研究（NCSs）和肌电图（EMG），尽管这些通常缺乏特异性（除了有机磷农药）。

5，一旦神经毒性诊断得到确认，最后的问题是如何最好地管理、治疗这种病状。本文只做了简要讨论，有一个与神经科医生特别相关的问题是：神经毒素在单次大剂量暴露或慢性低水平暴露后出现相关的行为障碍。这些影响精神行为变化可能是微妙的，很难察觉和管理。如抑郁、焦虑或健忘等主诉，常被忽视。对于疑似神经毒性的病例，有必要进行心理评估和测试。

神经毒素引起的临床综合征

为了帮助神经科医生回答上述问题，我们围绕临床综合征，讨论最常见的神经毒素。呈现可以帮助提示中毒原因以及指向特定毒素的临床特征。在实际中，许多神经毒素引起不止一种明显的临床综合征，因此重点介绍某毒素相关的、在诊断上有用的、主要或最常见的综合征。例如有机汞中毒着重介绍的小脑综合征和周围神经病变。

A，灰质脑病

脑病是神经毒性的非常常见表现，并常伴有其他更具体的临床特征，如运动障碍或周围神经病。神经毒素主要影响灰质结构（灰质脑病）、白质（白质脑病）或两者兼有（混合性脑病）。脑组织代谢最活跃，其灰质通常是干扰神经元能量利用的毒素的目标。损伤能量高代谢性皮层是其特征，基底神经节属灰质结构也可能受损。灰质脑病的最常见毒物原因是二氧化碳（CO）、铅和无机汞或元素汞。

一氧化碳

一氧化碳（CO）是由碳燃料的不完全燃烧产生的，这可能发生在木材、燃气或煤燃烧故障的中。一氧化碳通过形成碳氧血红蛋白来中断神经元的氧气供应，并且还直接作用于生物电子传递链。在低暴露水平下，唯一的症状可能是头痛、头晕、恶心、腹痛和微妙的认知缺陷。由于这些非特异性症状，慢性一氧化碳毒性常常被漏诊。暴露于更高浓度的一氧化碳可能导致脑部基底神经节结构的损伤和帕金森综合征等表现。一氧化碳毒性的特征是导致延迟性脑病的发生，具有明显的神经精神症状，约有30%的患者在看似恢复后，仍会出现病情反复和加重。延迟时间可以从几天到几个月不等。

血气分析可以显示碳氧血红蛋白的浓度升高，但仅反映急性暴露与症状的关联性较低。血清乳酸通常升高。在较高水平时，一氧化碳会导致特征性的MR脑扫描变化，即双侧豆状核坏死（图1）。较少见的情况下，MR扫描可能会显示壳核受累和脑容量损失（图2D）或白质变化。急性管理的一个极其重要的组成部分是给氧。更多的慢性症状需要支持性管理，但重要的是要防止进一步一氧化碳（CO）环境下的暴露。应评估和监测可能发生暴露的环境。

图2，脑部MR扫描。一位五十多岁的患者疑似一氧化碳中毒，其轴向FLAIR序列（A）和对比增强后的T1加权成像（B）显示双侧豆状核对称性T2w/FLAIR高信号，伴有高T1w信号和增强，提示坏死（箭头）。另一位六十多岁的患者疑似一氧化碳中毒，其轴向FLAIR序列（C）显示双侧豆状核对称性异常信号（箭头）。一位三十多岁的患者在三十多年的一氧化碳中毒后，其轴向T2w序列（D）显示双侧壳核次发性成熟损伤的不常见影像发现（箭头），以及对称性的枕叶和顶叶为主的脑容量损失（脑萎缩）。

铅

铅矿工和精炼厂工人，以及从事电池制造或回收工作的人群，急性铅暴露的风险最高。在发达国家，高浓度铅的急性暴露现在已很少见。然而，慢性低水平暴露在全球范围内造成了显著的疾病负担。使用含铅油漆或铅水管是慢性暴露的重要来源。铅对儿童特别有毒，越来越多人认识到儿童没有安全的最低铅浓度。在成人铅中毒者中，全身95%的铅被储存在骨骼中。在儿童中，这一比例只有大约70%，这部分解释了儿童较低的耐受性。铅可能在哺乳或骨质疏松的背景下从骨骼中释放出来，因此毒性的症状可能与暴露无即时的关连。

铅不具有生理作用，而是通过几种不同的机制具有神经毒性，包括干扰生物电子传递链。在许多方面，慢性铅毒性类似于卟啉病，因为它抑制了血红素生物合成途径中的两种酶：氨基乙酰丙酸脱水酶和铁原卟啉原合酶。成人急性铅暴露会导致疲劳、头痛、混乱、运动功能障碍和共济失调。在高浓度下，可能会出现脑水肿。慢性铅暴露表现微妙且无特异，诊断非常困难。轻度认知障碍和行为改变可能是唯一的初步投诉。关节痛、腹痛、便秘和蓝白色的牙龈铅线都是诊断的线索。伴随的周围运动神经病变（稍后讨论）高度提示铅暴露。

在血液中，铅主要存在于红细胞中。全血铅浓度反映了未螯合的铅，因此是急性暴露的指标。血铅浓度≥10 µg/dL（在成年人中）是异常的，应进一步调查。在 95% 的成年人口中，血铅浓度低于 4.6 µg/dL。在慢性暴露中，血铅浓度可能正常，但在 95% 的情况下，可以发现小细胞低色素性贫血并伴有嗜碱性点彩。证据表明铅干扰了血红素代谢，特别是锌原卟啉水平升高。在慢性暴露中，骨骼 X 射线荧光检查是有用的。神经传导研究（NCSs）可以协助诊断，在下面周围神经损伤中讨论。

治疗包括消除任何正在发生的铅暴露的来源。在血液浓度高于70 µg/dL时，可以使用乙二胺四乙酸钠钙（EDTA）或2,3-二巯基丁二酸（DMSA或 succimer）进行络合治疗。

无机汞和元素汞

汞是一种古老的神经毒素，以元素态、无机态和有机态存在。一般来说，汞的神经毒性根据其形式不同而表现各异。脑病主要与暴露于无机或元素汞有关。相比之下，有机汞引起小脑综合征和周围神经病。元素汞和无机汞比有机汞进入大脑更慢（有机汞被主动运输）并且从胃肠道吸收最少。元素汞的暴露往往来自职业性吸入汞蒸汽，例如在实验室工作人员中。含汞牙齿合金的潜在危险一直是一个有争议的话题，但目前没有证据表明它们会导致神经毒性。各种工业过程都有可能暴露于无机汞，无机汞也是某些传统草药补品和美白制剂的成分之一。一旦进入中枢神经系统，汞特别针对的是脑灰质。慢性暴露于无机汞或元素汞通常会导致与牙龈炎和震颤相关的的情绪不稳定（过度害羞和胆怯伴易怒），典型表现为静止时和动作时均有发生的细震颤，间歇性地出现较粗的震颤和肌阵挛。由于19世纪制作帽子毛毡时使用了汞，故而这种状况被称为“汞狂症（erethism mercurialis）或“疯帽匠综合征”。术语“Erethism”是医学术语，指一种异常兴奋、易激惹的状态；erethism mercurialis指的是由于慢性汞中毒而情绪多变的人。汞的银色液态特性，被赋予了它另一个名字“水银”（quicksilver）。肾功能障碍和粘膜损伤是无机或元素汞毒性有价值的诊断线索。

无机或元素汞毒性的诊断是通过尿液检测（随机或24小时收集）来确定的。这与有机汞不同，有机汞的检测通常需要血液样本。尿液中的汞浓度反映了过去2-4个月的暴露情况。尿液汞的背景参考范围（英国）是<1.4 µmol/mol肌酐（我国正常人尿汞参考值≤2.25μmol/mol肌酐），但在大约17 µmol/mol肌酐以下时，出现神经症状的可能性较小。

在严重铅中毒暴露情况下，可以用2,3-二巯基丁二酸（DMSA）或2,3-二巯基丙烷-1-磺酸（DMPS）进行螯合疗法。

B，白质脑病

在中毒性白质脑病中，白质纤维的受损导致显著的行为神经缺陷，并在严重情况下出现皮质下痴呆。典型的皮质功能，如语言和运动技巧，通常不受影响。临床缺陷的严重程度通常反映白质受损的程度，这种损伤通常是弥漫性和广泛的。在工业或职业环境中的白质脑病最常见的是由脂溶性有机溶剂引起，这些溶剂专门针对脂肪髓鞘。

有机溶剂的毒性作用首先在瑞典画家（尽管后来被称为丹麦画家综合症）中被描述，这些画家因神经行为症状被迫提前退休。然而，有机溶剂在各种专业和家庭环境中都有使用，也可能是滥用药物（精神兴奋剂）。大多数工业有机溶剂是多种烃类的混合物，但最重要的成分通常是甲苯。长期接触甲苯会导致多灶性白质脑病，这在年轻成人中可能最初被误诊为多发性硬化症。由此产生的综合症以痴呆、共济失调和脑干受累为特征。与大多数溶剂一样，甲苯的神经毒性在停止暴露后可能会迅速消退，这可能导致在职业暴露者中在周末期间，其有利于诊断的中毒表现有暂时改善的现象。

有机溶剂神经毒性没有特定的诊断测试，但影像检查通常高度提示异常。白质变化在T2和流体衰减反转恢复（FLAIR）MRI上表现为广泛的、双侧的、脑室周围和皮质下高信号（图3）。与其他几种毒性白质脑病类似，皮质下U纤维相对不受影响。由于原因不完全清楚，丘脑和基底节的T2低信号也可能发生。一般来说，毒性白质脑病变在去除致病因子后大多可逆，并且预后良好。

图3脑部磁共振扫描。一名40多岁的男子，是含甲苯溶剂的销售员。图像显示弥散性融合的T2w/FLAIR信号高亮，表明初次检查时广泛的白质受累 (A) 和 (B)。6周后当他行为和认知恢复到原有水平时，影像有所改善，(C) 和 (D)。

C，小脑综合征

小脑最常受到酒精和药物的影响，但也是有机汞的靶点。有机汞引起的小脑共济失调与无机汞和元素汞暴露引起的脑病不同。神经毒性通常是由食用鱼或贝类引起的。环境中的汞被水中的微生物转化为有机（通常是甲基）汞，然后在水生动物中积累。汞在寿命长的掠食性海鲜如鲨鱼、剑鱼和鲈鱼中通过生物放大作用积累。有机汞毒性的最臭名昭著的例子出现在日本的水俣（Minamata）湾，那里的工业污染水达 30 多年，导致数千人出现神经毒性。症状上，共济失调和震颤通常伴随着口周麻木、视野狭窄（可进展至皮质盲）和长度依赖性感觉神经病变。言语不清可能会随之而来。急性暴露中毒后，这些症状可能在几个月内延迟出现。

与无机或元素汞不同（主要尿液检查），有机汞中毒的诊断最好通过全血进行。并非所有阳性结果都有临床意义。血液汞的正常上限典型值约为5 ng/mL，但在浓度低于40 ng/mL时，临床病变效应非常罕见。牙科汞合金或基于鱼的饮食可以增加血液中汞的浓度超过正常上限，但这在临床上并不重要。汞特别容易受到假神经毒素现象的影响。在没有典型症状或明确的汞暴露时进行血液测试可能不是最佳做法；假阳性结果可能会给医生和患者带来不必要的焦虑。肌电图、神经传导速度检查可以通过确认长度依赖性轴突多发性神经病来帮助诊断。在长时间暴露中毒后，MRI可能会显示小脑萎缩（图4）。

DMPS或DMSA螯合疗法可能是合适的，大多数证据表明它们对元素汞或无机汞毒性的治疗有效。

图4脑部核磁共振扫描。矢状面T1加权图像显示一位60多岁的男子在25年间每天食用四罐混合金枪鱼后，有机汞中毒，小脑体积减少。

D，帕金森综合征

人们对帕金森病的理解因引起帕金森综合症的神经毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）而显著推进。MPTP被工业上用作化学中间体，但或许更广为人知的是它作为合成阿片类药物制造中的意外副产品，在20世纪70年代导致加州几位药物使用者出现严重的帕金森综合症。与帕金森综合症最相关的环境毒素是锰、一氧化碳和甲醇。

锰

锰中毒主要发生在金属工人和焊工中。长期接受静脉营养的患者以及自制麻黄碱（一种兴奋剂，可使用高锰酸钾从易于获得的感冒药中自制）的使用者也可能会发生锰中毒。锰主要沉积在豆状核，但对黑质影响较小。这导致了基底核中抑制性GABA能输入减少，从而在黑质中引起谷氨酸兴奋毒性损伤。有几个临床特征可以帮助区分锰中毒和特发性帕金森病。神经精神、步态和平衡困难是早期表现。锰中毒的步态非常独特，有时被称为“公鸡步态”，因为行走时有明显的跖屈和肘屈。冻结现象很常见，患者通常很难向后走。肌张力障碍在锰中毒引发的帕金森综合征中也比帕金森病更显著。相比之下，震颤较轻，且往往不存在，但当出现时，通常是姿势性且双侧的震颤。锰中毒引起的帕金森综合征的运动迟缓和强直从疾病早期就双侧存在。通常对左旋多巴没有反应或只有有限且短暂的反应。

锰可以在全血中测量，但其半衰期相对较短，浓度只能反映最近的暴露情况。血液浓度与脑内浓度和临床严重程度的相关性很差。因此，血液是一个不理想的生物标志物，诊断通常依赖于典型的MRI脑扫描结果。锰沉积会导致双侧豆状核T1高信号（图5），T2信号正常。这一发现是锰毒性的特征标志，并将其与其他金属沉积病（如伴脑铁沉积的神经退行性变）区分开来。然而，仅凭磁共振脑扫描显示的锰沉积证据并不一定意味着神经毒性。考虑到特发性帕金森病的患病率与锰相关帕金森综合症相比较高，影像学变化必须结合特征性的临床发现才能做出诊断。

两种络合剂可能适用于锰神经毒性：乙二胺四乙酸（EDTA）和对氨基苯甲酸（para-aminosalicylic acid）。这些药物能有效降低血液中的锰浓度，但对锰中毒的临床症状几乎没有影响。

图5脑部磁共振扫描。暴露于锰的焊工的矢状面（A）和轴状面（B）T1加权图像，显示双侧豆状核信号高。

一氧化碳和甲醇

一氧化碳中毒特有的双侧苍白球坏死特征可导致帕金森综合症 (图2)。与一氧化碳脑病类似，帕金森氏病通常在暴露中毒后经历了表面上的部分恢复期，病情再次反复才表现出来。躯体轴性僵硬显著，对左旋多巴的反应不佳。

甲醇是通过不正确的乙醇制剂而产生的，但也存在于溶剂和防冻液中。脑病和失明（由于视神经水肿和坏死）通常是神经毒性的最早迹象，但当甲醇被转化为更毒的代谢物甲酸时，发病可能会延迟。甲醇专门针对脑部壳核，并可能导致帕金森综合征。

甲醇浓度可以直接测量在血液中（任何值超过0都是异常的），通常还有高阴离子间隙代谢性酸中毒发生。MR脑扫描可能会显示双侧出血性壳核坏死的经典发现。早期给予解毒剂乙醇或甲吡唑（Fomepizole，乙醇脱氢酶抑制剂）;有助于阻止损伤，但一旦发生帕金森病或视神经损伤，将无法逆转。有些病例对左旋多巴有反应。

（全文未完，待续）