一、mIDH抑制剂在胶质瘤治疗中的早期临床研究进展
异柠檬酸脱氢酶突变（mIDH）胶质瘤是青壮年最常见的恶性原发性脑肿瘤。多项mIDH抑制剂的早期临床试验均显示，主要获益人群为接受放疗和化疗后、影像学上未出现间变性转化征象（即显著的血管增生和坏死）的非增强型胶质瘤患者，这些患者可达到部分缓解并长期控制疾病进展（表1）[1]。此外，尽管学界普遍认为mIDH是星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤发生的早期驱动因素之一，但是已有研究表明部分胶质瘤在演进过程中可丢失mIDH或通过表观遗传机制抑制该突变，而这与更侵袭性增强相关[2-5]。这些证据表明mIDH抑制剂在疾病早期阶段应用可能具有最佳疗效，从而为国际多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期INDIGO试验提供理论基础。该研究比较了vorasidenib与安慰剂在复发或残留WHO 2级IDH1/2突变型胶质瘤患者中的疗效（NCT04164901）。
表1.mIDH抑制剂用于2-4级IDH突变胶质瘤的早期临床试验[2-5]
二、INDIGO研究：mIDH抑制剂从早期探索迈向循证验证
INDIGO试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，评估了vorasidenib与安慰剂相比在残留或复发性2级IDH突变神经胶质瘤患者中的疗效和安全性（图1）[6]。
图1. INDIGO试验设计
年龄≥12岁，经组织学确认有残留或复发性2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤（根据WHO 2016标准），且经中心实验室确认存在IDH1或IDH2突变的患者，符合入组条件。共有331例患者被随机分为vorasidenib组（n=168）或安慰剂组（n=163）。主要终点是由盲态独立影像学中心（BIRC）审查的无进展生存期（PFS），关键次要终点是至下一次干预的时间（TTNI），安慰剂组确认进展后可交叉至vorasidenib组。但与既往试验不同，INDIGO研究要求术后1-5年才允许入组。
三、主要终点：Vorasidenib给mIDH胶质瘤带来长期PFS获益
2023年3月，第二次中期分析显示疗效显著，试验提前揭盲，安慰剂组患者可改用vorasidenib。中位随访14.2个月，vorasidenib相比安慰剂显著延长PFS（中位PFS分别为27.7个月和11.1个月；P<0.001；图2），vorasidenib治疗使疾病进展风险显著降低61%（HR 0.39；95%CI，0.27-0.56）[6]。
图2. vorasidenib组与安慰剂组PFS生存曲线
在2024年美国神经肿瘤学术年会（SNO）上，报告了延长随访6个月，至中位随访时间到20.1个月的最新结果[7]。延长随访结果同前一致，vorasidenib组中位PFS未达到，安慰剂组中位PFS为11.4个月，vorasidenib治疗使疾病进展风险显著降低65%（HR 0.35；95% CI 0.25-0.49；P<0.001）。
图3. 延长随访的PFS生存曲线
四、关键次要终点：Vorasidenib显著延迟mIDH胶质瘤TTNI
中位随访14.2个月，vorasidenib组的TTNI相比安慰剂组显著延长（中位数分别为未达到和17.8个月；HR 0.26；95%CI 0.15-0.43；P<0.001）[6]。延长随访至中位20.1个月的结果同前一致，vorasidenib组中位TTNI未达到，安慰剂组中位TTNI为20.1个月（HR 0.25；95% CI 0.16-0.40；P<0.001；图4）[7]。
图4. 延长随访的TTNI生存曲线
五、小结
INDIGO研究首次证实mIDH抑制剂在胶质瘤中的疗效。vorasidenib耐受性良好，可显著延长术后残留或复发的2级IDH1/2突变胶质瘤患者PFS。研究仍在进行，长期随访的疗效、安全性及探索性终点数据将对有待进一步确立。
五、参考文献
[1]Macarena I, et al., The role of vorasidenib in the treatment of isocitrate dehydrogenase-mutant glioma..Neuro Oncol, 2025 May, 27(5): 1135-1148.
[2]Watanabe T, et al., IDH1 mutations are early events in the development of astrocytomas and oligodendrogliomas. Am J Pathol. 2009;174(4):1149–1153.
[3]Favero F, et al., Glioblastoma adaptation traced through decline of an IDH1 clonal driver and macro-evolution of a double-minute chromosome. Ann Oncol. 2015;26(5):880–887.
[4]Lass U, et al., Clonal analysis in recurrent astrocytic, oligoastrocytic and oligodendroglial tumors implicates IDH1- mutation as common tumor initiating event. PLoS One. 2012;7(7):e41298.
[5]Mazor T, et al., Clonal expansion and epigenetic reprogramming following deletion or amplification of mutant IDH1. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(40):10743–10748.
[6]Mellinghoff IK, et al., Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):589-601.
[7]Mellinghoff IK, et al. CTNI-53. A GLOBAL, RANDOMIZED, DOUBLE-BLINDED, PHASE 3 STUDY OF VORASIDENIB VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH ADULT-TYPE DIFFUSE GLIOMA WITH AN IDH1/2 MUTATION (INDIGO): UPDATED EFFICACY RESULTS.Neuro-Oncology.2024 November 11;26(Suppl 8): viii108–viii109.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
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专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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