一、实践出真知：临床应用的进化
2005年STUPP方案确立后（EORTC 22981/26981），替莫唑胺（TMZ）联合放疗成为成人新诊断胶质母细胞瘤（GBM）患者一线标准治疗方案[1]。该研究的5年生存分析结果显示，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化是TMZ化疗疗效最强的预测因子[2]。除了目前应用最为广泛的“5/28”方案，既往也不乏关于TMZ其他剂量密度方案的探索，包括每日方案、“21/28”方案、“7/7”方案等[3]。RTOG 0525研究结果显示，新诊断GBM患者中维持阶段TMZ 21/28方案与标准5/28相比，无明显总生存获益，且毒副作用增加[4]。对于复发GBM，剂量密集方案也许能使一部分患者获益，但应注意药物不良反应。一项针对复发高级别星形细胞瘤的III期研究中，对比了TMZ 5/28、TMZ 21/28和PCV三种方案，最终结果表明TMZ和PCV组间无生存差异，而TMZ 21/28方案可能不如5/28方案有效[5]。近年来，随着中枢神经系统肿瘤分类的更新，开展了一系列对于具有不同分子特征胶质瘤类型的临床研究，值得一提的研究包括CATNON、CODEL、POLA等。2021年发表的CATNON研究结果证实，在3级IDH突变型星形细胞瘤中，长周期辅助TMZ化疗显著延长患者总生存期[6]。2020年发表的CODEL研究中，因TMZ单药组疗效显著较差，已关闭该组，并重新设计试验方案，改为放疗联合TMZ和放疗联合PCV的头对头研究（NCT0887146），特别是基于今年初已发表的前瞻性队列研究POLA的结果（在3级IDH突变联合1p/19共缺失的少突胶质细胞瘤中PCV组较TMZ组生存显著获益），最终两种化疗方案直接对比的III期研究结果令人期待[7,8]。此外，TMZ在黑色素瘤、神经内分泌瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤等领域也有应用[9]。
二、破解耐药困局：联合用药的探索
作为胶质瘤治疗的核心药物，TMZ的疗效常因耐药性而严重受损。传统上，MGMT的过表达被视为耐药的关键机制——其通过直接清除O⁶-MeG加合物修复DNA损伤，且其启动子甲基化状态是重要的预后指标。然而研究发现，MGMT启动子甲基化患者仍面临耐药难题，凸显了耐药机制的复杂性与多维度特性（图1）[10]。因此，联合用药策略可能成为克服TMZ耐药的关键突破口。
图1. GBM中TMZ耐药机制
近年来，TMZ联合治疗方案的III期临床试验方兴未艾，但其中能改写指南的结果屈指可数，包括联合电场治疗的EF-14研究、联合洛莫司汀治疗的CeTeG/NOA-09研究[11,12]。而更多的研究未能得到阳性结果，如TMZ联合贝伐珠单抗（BEV）、TMZ联合免疫治疗等[13-15]。GBM AGILE（NCT03970447）是一项国际化的、无缝衔接的II/III期反应自适应性随机化设计的平台试验，旨在评估多种疗法在新诊断和复发性GBM患者中的疗效。目前，江涛院士团队针对复发高级别脑胶质瘤研发的一种创新治疗手段“穿透疗法”，通过序贯联用TMZ、BEV和MET抑制剂伯瑞替尼，多靶点协同机制，改善和逆转肿瘤的耐药性，在部分应用的患者中已初见疗效。未来，随着新型治疗方案不断涌现，如何精准锁定获益人群、创新临床试验范式、优化动态监测与疗效评估体系等核心命题，亟待深入探索与突破。
四、原文参考
[1]Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352(10):987-996.
[2]Stupp R, Hegi ME, Mason WP, et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-466.
[3]Hegi ME, Liu L, Herman JG, et al. Correlation of O6-methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate MGMT activity. J Clin Oncol. 2008;26(25):4189-4199.
[4]Gilbert MR, Wang M, Aldape KD, et al. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial. J Clin Oncol. 2013;31(32):4085-4091.
[5]Brada M, Stenning S, Gabe R, et al. Temozolomide versus procarbazine, lomustine, and vincristine in recurrent high-grade glioma. J Clin Oncol. 2010;28(30):4601-4608.
[6]van den Bent MJ, Tesileanu CMS, Wick W, et al. Adjuvant and concurrent temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma (CATNON; EORTC study 26053-22054): second interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2021;22(6):813-823.
[7]Jaeckle KA, Ballman KV, van den Bent M, et al. CODEL: phase III study of RT, RT + TMZ, or TMZ for newly diagnosed 1p/19q codeleted oligodendroglioma. Analysis from the initial study design. Neuro Oncol. 2021;23(3):457-467.
[8]Kacimi SEO, Dehais C, Feuvret L, et al. Survival Outcomes Associated With First-Line Procarbazine, CCNU, and Vincristine or Temozolomide in Combination With Radiotherapy in IDH-Mutant 1p/19q-Codeleted Grade 3 Oligodendroglioma. J Clin Oncol. 2025;43(3):329-338.
[9]广东省药学会.超药品说明书用药目录（2023年版新增用法）[J].今日药学, 2023, 33(7):481-498.
[10]Li H, Wu Y, Chen Y, et al. Overcoming temozolomide resistance in glioma: recent advances and mechanistic insights. Acta Neuropathol Commun. 2025;13(1):126.
[11]Stupp R, Taillibert S, Kanner A, et al. Effect of Tumor-Treating Fields Plus Maintenance Temozolomide vs Maintenance Temozolomide Alone on Survival in Patients With Glioblastoma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(23):2306-2316.
[12]Herrlinger U, Tzaridis T, Mack F, et al. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10172):678-688.
[13]Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699-708.
[14]Chinot OL, Wick W, Mason W, et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):709-722.
[15]Lim M, Weller M, Idbaih A, et al. Phase III trial of chemoradiotherapy with temozolomide plus nivolumab or placebo for newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter. Neuro Oncol. 2022;24(11):1935-1949.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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