胡婉明教授结合WHO CNS5等前沿进展，系统讲解IDH突变型2级胶质瘤多维度风险评估框架，助力临床优化长期管理决策，欢迎临床同道阅读参考。
IDH突变型弥漫性低级别胶质瘤是一组具有高度异质性的中枢神经系统肿瘤，好发于青壮年人群，患者生存期较长，但肿瘤的弥漫浸润性生长特性，使得即便经过积极的手术切除，影像学可见病灶之外仍可能残留难以完全清除的肿瘤细胞——几乎所有患者都将面临长期的复发风险。因此，这类患者的诊疗核心挑战在于：如何在长达十余年甚至数十年的疾病全程中，准确识别风险、适时调整策略，在肿瘤控制与生活质量之间寻求最佳平衡。
随着分子病理诊断体系的不断完善，IDH突变型胶质瘤的分类与分级标准正在经历深刻变革。近期发布的cIMPACT-NOW Update 12，为风险分层提供了基于循证医学的框架[1]。然而，对临床实践而言，患者被明确诊断为CNS WHO 2级之后，如何超越单一的分级标签，建立多维度、动态化的风险评估体系以指导长期管理决策，已成为更为紧迫的命题。
本期【医施荟】特邀中山大学肿瘤防治中心病理科胡婉明教授，围绕成人IDH突变型2级胶质瘤风险评估新视角，结合WHO CNS5、cIMPACT-NOW Update 12等进展，系统阐述从整合病理诊断、分子分层、手术残余与影像轨迹评估，到治疗时机选择与功能结局管理的多维框架，期待为临床决策与长期随访提供参考，欢迎各位同道阅读、分享。
整合诊断是风险评估的前提
一例34岁女性患者因头痛伴癫痫发作就诊，左额叶肿瘤在HE切片上呈弥漫浸润，密度稍增加，核异型性小、核分裂未见，未见坏死及微血管增生，形态学考虑为CNS WHO 2级。免疫组化显示GFAP阳性、ATRX表达缺失，P53弥漫强阳性，但IDH1（R132H）免疫组化结果为阴性；进一步测序检出IDH1 R132C突变，1p/19q未见整臂共缺失，并发现CDKN2A/B纯合缺失，最终整合诊断为星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 4级。（图1）
这个病例揭示了两个容易影响临床判断的环节。其一，IDH1（R132H）抗体识别的是特定R132H突变，阴性结果不能排除IDH1 132位点其他形式突变或IDH2突变；对形态学符合成人低级别弥漫性胶质瘤、但该抗体阴性的病例，应进一步开展相应分子检测。其二，IDH突变型星形细胞瘤即使未见坏死或微血管增生，CDKN2A/B纯合缺失仍可依据WHO CNS5支持4级诊断。若仅凭形态或单项免疫组化作出结论，可能同时误判分型与分级[2,3]。
图1 一例34岁女性左额叶肿瘤：形态学表现为CNS WHO 2级，最终整合诊断为星形细胞瘤，IDH突变型，CNS WHO 4级。
此外，讨论2级患者的长期管理，必须先区分星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤。IDH突变合并1p/19q整臂共缺失，是少突胶质细胞瘤的核心分子条件；仅有IDH突变则支持星形细胞谱系判断（最经典的星形细胞瘤还伴有ATRX突变/表达缺失与TP53突变），最终分级需要结合组织形态、免疫组化结果与分子信息综合解读。HE染色提供生长方式、核分裂、坏死和微血管增生等信息，免疫组化辅助判断谱系和特定蛋白状态，分子检测进一步明确相关突变、缺失或扩增，三者共同构成诊断依据[2,3]。
检测也应围绕具体诊断问题选择。疑似非经典IDH突变时，需要能够覆盖相应位点的测序；判定1p/19q状态时，应注意检测结果是否真正支持整臂共缺失；评估CDKN2A/B或其他拷贝数改变时，则需考虑方法的检出能力和肿瘤细胞含量。目前只有CDKN2A/B纯合缺失才是星形细胞瘤升级指标，杂合缺失并不是升级指标。对于形态、免疫和分子结果不一致的病例，应复核取材与技术质量，必要时补充检测或会诊，避免将某一项“阴性”直接等同于疾病风险较低[3]。
分子分层需要明确现行标准与新建议
世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第5版（WHO CNS5）已经将CDKN2A/B纯合缺失纳入IDH突变型星形细胞瘤的4级标准。cIMPACT-NOW Update 12则在此基础上，提出进一步细化分级与风险分层的建议；这些建议的证据地位，应与WHO现行分类明确区分。按现有时间表，这套建议预计将纳入新版WHO中枢神经系统肿瘤分类（WHO6）；在正式发布之前，它提供的是一套有证据支持的风险分层思路，尚不取代现行分级标准。对署有“2级”的病理报告，也应结合其采用的分类版本、已完成的检测以及检测局限，理解这一诊断的具体含义[1,2]。
在形态学方面，Update 12提出，核分裂计数≥3个/2.4 mm²可作为IDH突变型星形细胞瘤3级的参考标准。不同显微镜高倍视野面积并不相同，不能机械套用“10个高倍视野”。Ki-67可提供增殖活性线索，但不能代替核分裂计数，也不存在适用于所有病例的统一分级阈值。尤其在小活检或取材有限时，未见核分裂不等于排除了高级别区域[1]。
在分子层面，Update 12建议将PDGFRA扩增作为与4级生物学行为相符的特征；CDK4、CDK6、CCND2扩增，RB1纯合缺失或致病突变，CDKN2A失活突变，PIK3CA/PIK3R1致病突变，以及EGFR扩增、MYCN扩增等，则支持3级的风险判断。G-CIMP-low或A_IDH_HG甲基化特征也提示较高风险，具体分级仍需结合其他证据[1]。
上述改变的解读必须具体到变异类型及其可靠性。意义未明变异、低水平拷贝数增加或质量存疑的检测结果，不能直接作为提高分级的依据；“未检出”某些高危改变，也不能据此降低已经由形态学确立的分级。病理报告应清楚说明检测发现及其意义，使临床医生能够区分既有分级标准、更新建议与尚待验证的风险线索。
少突胶质细胞瘤则需单独讨论。Update 12认为，目前证据尚不足以提出新的分级标准，少突胶质细胞瘤仍分为2级和3级。核分裂活跃的判定推荐界值定为≥6个/2.4 mm²，CDKN2A/B纯合缺失、PIK3CA突变、TCF12突变及MYC信号通路等改变可提供不良预后的线索。其中，CDKN2A/B纯合缺失对于3级的诊断有提示作用。需要注意的是，不能直接照搬星形细胞瘤的规则，将有CDKN2A/B纯和缺失的少突胶质细胞瘤直接定为4级，因为少突胶质细胞瘤目前最高分级仅为3级（既往提出的少突胶质肉瘤在WHO6中大概率会作为胶质肉瘤的一个亚型，而不会出现在少突胶质细胞瘤的诊断条目下）。由此可见，即使同为IDH突变型肿瘤，不同实体的分级依据也不可混用[1,2]。
图2 IDH突变型胶质瘤的病理分级与风险分层路径（据文献[1]整理）。
特殊类型的识别应先于常规低危判断
解剖部位和特殊形态，也可能提示需要扩展诊断。幕下IDH突变型星形细胞瘤更常携带非经典IDH突变（经典IDH1 R132H突变仅占比约20%），ATRX表达缺失率也明显低于幕上同类肿瘤[8]，因此单凭IDH1 R132H阴性容易漏诊。若肿瘤出现原始神经元成分、异常侵袭性表现，或年轻患者伴错配修复缺陷线索，应进一步考虑特殊类型，必要时结合DNA甲基化检测、MMR蛋白检测及遗传评估[1,3,8]。
这些情况的意义首先在于重新核实诊断，而非将其列为“普通2级胶质瘤中的高危亚群”。只有明确肿瘤实体、排除足以改变分级或诊断归属的因素之后，才适合进入常规2级患者的风险分层与治疗讨论。
手术残余与影像轨迹补充病理风险
病理分级反映所取组织的生物学特征，临床风险还取决于肿瘤负荷及其变化。对于已明确诊断的IDH突变型2级胶质瘤，最大范围安全切除仍是重要的初始治疗手段。RANO resect组纳入1391例患者的国际多中心回顾性研究显示，残余T2/FLAIR肿瘤体积与生存结局相关；超出T2/FLAIR边界切除（RANO class 1）的患者，10年总生存率为98%、5年无进展生存率为83%，而仅达最大程度T2/FLAIR切除（残余0~5 cm³，class 2）者为82%和44%。这些结果支持将切除程度纳入风险评估，但不能消除回顾性研究的选择偏倚，也不能据此忽略功能保护[4]。
术后评估应量化残余病灶，并结合检查时点和术后缺血、水肿等变化解读。对非强化肿瘤，仅观察增强序列不足以判断残余范围；连续T2/FLAIR影像及必要的体积测量，有助于建立可比较的随访基线。相比单次影像大小，持续增大的残余病灶、生长加速或新出现的强化，更值得触发多学科重新评估；但这些信号本身不能替代病理学确认恶性转化[5]。
RANO 2.0保留了针对非强化肿瘤的“微小缓解”类别，并强调T2/FLAIR病灶的评价。临床随访还应尽量保持扫描方案及测量方法一致，综合排除治疗相关改变。病理与影像之间的偏离同样具有价值：当临床进程明显快于原有2级诊断所预期时，应回顾取材代表性和既往分子结果；如因临床需要再次获取组织，也应与初次标本对照评估[3,5]。
将诊断信息转化为适时干预的依据
准确的分型与分级为治疗选择奠定基础，但不能单独决定治疗时机。ASCO-SNO 2025年快速更新建议，对于部分可延缓放化疗的IDH突变型2级星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者，可考虑伏昔尼布。实际选择仍需综合手术后病灶、影像变化、症状、功能状态及患者意愿；对存在明确高危证据的病例，应通过多学科讨论制定方案[6]。
这里还需区分预后信息与疗效预测信息。某种分子改变提示较高进展风险，并不自动证明患者对某一治疗敏感或耐药；同样，检出IDH突变也不能脱离肿瘤类型、分级及适用人群，直接推导出用药方案。病理报告应准确传达分子结果能够支持的判断，临床决策再将其与具体治疗证据相匹配。
癫痫控制、认知功能及日常生活能力，应与影像一并随访。INDIGO研究的次要与探索性终点分析显示，伏昔尼布可降低肿瘤生长速率、改善癫痫控制，未观察到对健康相关生活质量或神经认知的不利影响[7]。对个体患者而言，癫痫加重还需排查服药依从性及其他诱因，不能直接等同于肿瘤进展。长期管理的目标，是在识别疾病变化的同时，尽可能维持患者的功能与生活。
对于IDH突变型2级胶质瘤，精准诊断的价值最终体现在后续选择中。病理医生需要说明诊断如何成立、风险判断依据何在，以及现有结果仍存哪些局限；临床团队则在随访中持续检验和补充这些判断。一份能够被准确理解、并在病程变化时重新审视的病理报告，才能持续为患者争取恰当的治疗时机。
参考文献：
专家简介
胡婉明 教授
中山大学肿瘤防治中心
中山大学肿瘤防治中心 医学博士 副主任医师 硕士研究生导师
中山大学肿瘤防治中心 病理科 中枢神经系统及头颈亚专科秘书
中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会委员
中华医学会病理学分会第十四届委员会脑神经疾病病理学组委员
中国医师协会胶质瘤专委会第三届分子诊疗学组委员
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会常务委员
广东省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
广东省精准医学应用学会头颈肿瘤分会常务委员
广东省健康管理学会颌面头颈多学科诊疗专业委员会常务委员
广东省基层医药学会脑胶质瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
广东省健康科普促进会鼻咽癌分会副主任委员
2015中山大学年度梁伯强暨秦光煜教授病理学奖获得者
2020第三届广东省青年病理医师诊断大赛冠军
2025中山大学第十三届教师教学竞赛决赛公选组特等奖
以第一/通讯作者（含共同）身份发表SCI论文50余篇；参与编写中英文专著5本；主持国家自然科学基金青年基金1项及广州市科技计划1项；现任《中国普通外科杂志》中青年编委； <Journal of Brain and Spine> <Medicine Discovery>及<Current Genomics>杂志青年编委；CSCIED科技核心评价数据库评委
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