Neuro-Oncology

2026年6月速览

 REVIEWS 

1. 胶质母细胞瘤中的线粒体转移

Mitochondria transfer in glioblastoma

Simon Storevik and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1353–1365, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag038

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性且代谢可塑性极强的脑肿瘤，核心特征为显著的细胞异质性和治疗耐药性。近期研究揭示了GBM细胞与其微环境—尤其是星形胶质细胞—之间存在的线粒体水平转移（HMT）现象，该现象有助于肿瘤进展、代谢重编程及治疗耐药。本文综述了当前关于GBM中线粒体交换的三大途径：隧道纳米管（TNTs）、肿瘤微管（TMs）以及潜在途径胞外囊泡（EVs）。此外，还探讨了HMT带来的系列生物学效应，包括氧化磷酸化（OXPHOS）水平上调、致瘤能力增强以及肿瘤药物应答改变。本综述强调了进一步研究GBM中线粒体转移的分子调控机制及与不同微环境下的差异化作用效应，这对开发新靶向型治疗策略提供理论依据。

关键点：

1.胶质母细胞瘤（GBM）细胞可通过肿瘤微管（TMs）、隧道纳米管（TNTs）实现线粒体交换，亦可能经胞外囊泡（EVs）及可溶性介质途径完成该过程。

2.星形胶质细胞是向胶质母细胞瘤细胞供给线粒体的主要供体细胞。

3.线粒体水平转移（HMT）可促进肿瘤细胞增殖、干细胞自我更新、上调氧化磷酸化（OXPHOS）水平，并诱导治疗耐药。

【郜彩斌】

 BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS 

1. KMT2A是IDH突变型胶质瘤发生恶性转化的必要条件

KMT2A is a prerequisite of malignant transformation during IDH-mutant gliomagenesis

Marilin S Koch and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1383–1396, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag006

IDH1^R132H是低级别胶质瘤（LGG）的特征性突变，该突变引发广泛表观遗传重编程，进而促成恶性转化。近期研究证实：星形胶质细胞向低级别胶质瘤（LGG）发生细胞命运转变的过程中，伴随H3K4甲基化修饰的重新分布。我们利用可诱导表达IDH1^R132H的人星形胶质细胞模型体系，通过调控H3K4甲基转移酶KMT2A，旨在阐明依赖IDH1^R132H的胶质瘤发生所需条件，并筛选全新治疗靶点。本研究采用KMT2A抑制剂MM-102，靶向作用于表达IDH1^R132H的星形胶质细胞中的H3K4me3，并检测分析L1CAM表达、细胞增殖、克隆形成能力、侵袭、迁移以及转录与翻译水平的改变。利用shRNA介导的基因敲低技术，在患者来源的IDH1^R132H胶质瘤细胞系中验证上述结果。借助CUT&Tag与MethylationEPIC芯片技术解析表观遗传重塑特征，并通过siRNA筛选评估下游靶基因功能。抑制KMT2A可显著下调L1CAM表达，并引发大范围转录抑制，其中包含多种低级别胶质瘤标志基因。转录组与蛋白质组分析提示脂质代谢及细胞迁移能力发生改变。表型实验证实肿瘤细胞侵袭、迁移与增殖能力受损。研究发现，差异表达基因启动子区的H3K4me3富集水平显著降低；部分CpG位点DNA甲基化水平升高，该现象与H3K4me3丢失及基因表达下调相关。本研究鉴定出硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）为潜在的KMT2A依赖性效应分子，敲低SCD能够抑制细胞克隆形成能力。在患者来源细胞模型中，抑制KMT2A可降低细胞活力并抑制体外球体生长；但在原位TS603模型中，敲低KMT2A反而缩短动物生存期，提示KMT2A的功能效应具有肿瘤阶段与微环境依赖性。干扰KMT2A介导的H3K4me3富集可重塑表观基因组，并在体外抑制低级别胶质瘤相关的基因程序与细胞表型，提示KMT2A在肿瘤起始阶段发挥重要作用。而体内TS603模型的生存期结果表明，KMT2A对肿瘤维持存在环境依赖性效应；这提示在靶向KMT2A通路及其下游分子（如SCD）开展治疗研究时，应当审慎考量肿瘤微环境因素。

关键点：

1. KMT2A抑制作用会干扰LGG相关转录程序的建立。

2. KMT2A催化产生的H3K4me3富集是肿瘤启动的关键条件，但其调控肿瘤维持的效应在体内呈现环境依赖性。

3. KMT2A/SCD轴代表一个潜在的可干预治疗靶点，但需谨慎评估。

【郜彩斌】

2. DNA拷贝数模式：发掘IDH突变型星形细胞瘤预后标志物并解析肿瘤演化机制

DNA copy number patterns reveal prognostic markers and elucidate mechanisms of evolution in IDH-mutant astrocytoma

Kristen L Drucker and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1397–1409, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag019

现有研究表明，异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型星形细胞瘤包含多个分子亚型。本研究旨在探究不同分子亚型与肿瘤分级和（或）患者生存期之间的关联。本研究纳入470例梅奥诊所成人患者（年龄≥18岁，男性占56.2%），所有病例均依据2021版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类标准确诊为原发性IDH突变型星形细胞瘤。研究结果在两个独立队列中开展验证：614例梅奥诊所神经病理会诊病例以及235例癌症基因组图谱（TCGA）病例。梅奥诊所临床队列证实，CDKN2A/B缺失状态与总生存期（OS）存在显著关联：纯合缺失组、杂合缺失组、无缺失组中位生存期分别为2.7年、9.6年、17.2年（P＜0.001）。磷酸酶张力蛋白同源基因（PTEN）缺失同样与较短总生存期相关（7.3年 vs 17.4年，P＜0.001）。拷贝数变异负荷升高与总生存期相关（连续变量，风险比HR=1.027，P＜0.001）。携带rs55705857胚系风险等位基因≥1个拷贝的患者发病年龄更早（中位年龄33岁 vs 35岁，P=0.01）；在校正年龄、肿瘤分级、性别及治疗因素后，该基因型仍对应更短总生存期（HR=1.81，P=0.007）。研究分别利用梅奥诊所神经病理会诊队列、TCGA队列对发病年龄、生存相关结果开展验证。基于拷贝数变异的无监督聚类划分出多个具备重要临床意义的亚组，有助于阐释肿瘤进展路径。在梅奥诊所队列中，11p、13q、1p及10q染色体片段缺失均与总生存期缩短显著相关。具备CDKN2A/B杂合缺失、PTEN缺失、拷贝数变异增多、特定染色体臂缺失，或是携带rs55705857胚系风险等位基因的患者预后更差。

关键点：

1. 借助分子改变能够区分IDH突变型星形细胞瘤的不同预后亚组。

2. 无监督聚类分析揭示了IDH突变型星形细胞瘤存在多种截然不同的肿瘤演化模式。

【郜彩斌】

3. 溶瘤寨卡病毒疗法通过CCR2单核细胞重塑胶质母细胞瘤免疫微环境

Oncolytic zika virus therapy leverages CCR2+ monocytes to boost anti-glioblastoma T cell responses

Kevin S Cashman and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1410–1425, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag037

胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性最强的原发性脑肿瘤之一，其治疗困境与高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）密切相关。

T-VEC（HSV-1载体）是目前唯一获FDA批准的溶瘤病毒；多种病毒载体正在GBM中研究。寨卡病毒（ZIKV）可天然靶向并裂解胶质瘤干细胞（GSC）。前期研究显示，ZIKV除直接杀伤GSC外，还可增强CD8⁺ T细胞浸润，并使CT2A和GL261荷瘤小鼠的长期生存率达40%–60%。但其重塑免疫抑制性TME并驱动抗肿瘤T细胞应答的机制尚不明确。本研究聚焦治疗后关键免疫群体的动态变化，旨在鉴定维持CD8⁺ T细胞激活与功能的核心髓系亚群。

一、研究设计与方法

研究采用GL261、CT2A和SB-28同源免疫活性小鼠GBM模型，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单细胞T细胞受体测序（scTCR-seq）和CellChat分析，描绘ZIKV治疗后的免疫重塑图谱。

肿瘤植入第7天瘤内注射ZIKV或PBS，并于第10、14、21天（治疗后3、7、14天）取材；另设无肿瘤ZIKV感染组，以区分抗病毒和抗肿瘤免疫应答。

为验证单核细胞的必要性，研究通过Ccr2⁻/⁻小鼠阻断其迁移，以抗Ly6C（Monts1）、抗CCR2（MC-21）和抗GR1抗体分别耗竭或阻断相关髓系群体；并用Prf1⁻/⁻和Wdfy4⁻/⁻小鼠评估穿孔素-1及树突状细胞交叉呈递的作用。OT-I T细胞与脑内分选抗原呈递细胞（APC）共培养用于比较不同髓系群体激活CD8⁺ T细胞的能力。

二、主要研究发现

1. ZIKV驱动细胞毒性CD8⁺ T细胞克隆扩增与分化

scRNA-seq显示，ZIKV显著改变GBM TME中的T细胞构成。PBS组CD8⁺ T细胞以静息、耗竭（Pdcd1、Tigit、Lag3、Tox高表达）及中枢记忆样亚群为主，并呈氧化磷酸化特征；ZIKV组则富集表达颗粒酶B（GzmB）、穿孔素-1（Prf1）和IFN-γ的细胞毒性CD8⁺ T细胞，并发生明显克隆扩增。

scTCR-seq显示，ZIKV诱导的扩增克隆主要位于IFN应答和颗粒酶⁺细胞毒性亚群（含Prf1⁺细胞），PBS组则集中于耗竭和静息亚群。

伪时间分析显示，ZIKV促使早期AP-1⁺激活细胞向IFN⁺/Prf1⁺效应细胞分化；未治疗时则趋向静息或耗竭。第21天出现的中枢记忆样CD8⁺ T细胞与肿瘤内其他亚群无TCR重叠，并表达Klf2、Ccr7和S1pr1，提示其来自淋巴组织的二次募集。

2. 穿孔素-1介导抗肿瘤保护

在GL261、CT2A和SB-28模型中，ZIKV均增强肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的杀伤功能，表达颗粒酶B和穿孔素-1的CD44⁺CD8⁺ T细胞增加数倍至数十倍。引流淋巴结内肿瘤特异性CD8⁺ T细胞的穿孔素-1和TNF-α亦升高，提示外周与中枢抗肿瘤免疫同步激活。

减毒Δ10-3′-UTR ZIKV保留溶瘤活性并降低神经毒性。该毒株在Prf1⁻/⁻小鼠中不再产生生存获益，而40%的野生型小鼠长期存活；无肿瘤Prf1⁻/⁻小鼠感染后仍存活，排除了抗病毒免疫缺陷的混杂。因此，ZIKV疗效依赖穿孔素-1介导的CD8⁺ T细胞毒性。

3. CCR2⁺单核细胞的特征

ZIKV治疗后，TME内Ly6C⁺单核细胞增加31倍。Ccr2聚焦的scRNA-seq显示，在经典Ly6C⁺单核细胞的Tgfbi⁺免疫抑制亚群中，Ly6a（Sca-1）界定出I型IFN相关的促炎状态；部分细胞表达Slpi，提示伴有内源性炎症调控。

PBS组以Tgfbi⁺免疫抑制型单核细胞为主；ZIKV在第10天即选择性募集Ly6a⁺ ISG-high单核细胞。Moran's I分析进一步显示，其邻域富集Nr4a1、Ccl4、Fcgr1、Samhd1和Gbp5等抗病毒及IFN适应相关基因。

4. 单核细胞与T细胞的串扰

CellChat显示，ZIKV增强Ly6a⁺单核细胞的MHC-I信号输出，并于第14天达峰；这些细胞优先与扩增最显著的IFN⁺Prf1⁺细胞毒性CD8⁺ T细胞互作，而非静息或耗竭亚群。

体外实验显示，ZIKV增强髓系细胞吞噬，其中单核细胞对肿瘤细胞的吞噬增幅最大（5.6倍）。脑内单核细胞和小胶质细胞均可在无外源抗原时诱导OT-I CD8⁺ T细胞增殖，而Ccr2^⁻/⁻单核细胞丧失该能力。

5. CCR2信号的必要性

抗Ly6C耗竭使ZIKV治疗小鼠的CD45⁺白细胞和单核细胞减少3倍以上，并降低CD8⁺ T细胞数量及颗粒酶B表达。抗GR1联合耗竭进一步使总白细胞和CD8⁺ T细胞分别减少7.7倍和12.8倍，并削弱生存获益。抗CCR2阻断则使ZIKV组由55%长期生存转为中位生存24天；但其不影响无肿瘤ZIKV感染小鼠的CD8⁺ T细胞应答，提示该效应具有抗肿瘤特异性。

将Ccr2⁻/⁻ CD8⁺ T细胞过继转移至Rag2⁻/⁻荷瘤小鼠后，ZIKV仍可诱导T细胞募集，说明T细胞内源性CCR2并非浸润所必需，关键在于CCR2⁺单核细胞的募集。

三、研究意义与展望

本研究将CCR2⁺Ly6a⁺ISG-high单核细胞确定为溶瘤ZIKV连接先天免疫与适应性抗肿瘤免疫的关键枢纽。ZIKV并非仅解除T细胞抑制，而是募集并激活具抗原呈递能力的炎性单核细胞，将TME转为促炎状态，进而维持CD8⁺ T细胞的克隆扩增和效应分化。

这些结果提示，增强CCR2⁺单核细胞募集或功能可作为GBM联合免疫治疗的新策略。减毒Δ10-3′-UTR ZIKV在保留CD8⁺ T细胞刺激能力的同时降低神经毒性，为进一步转化研究提供依据。研究还显示，ZIKV主要通过RIG-I而非cGAS-STING通路调节免疫，提示不同溶瘤病毒可能依赖不同的先天免疫通路。

ZIKV诱导的免疫效应较短暂，可能需重复给药。后续应明确CCR2⁺单核细胞通过经典交叉呈递还是“交叉装扮”（cross-dressing）激活T细胞，并评估肿瘤缺氧与代谢环境对免疫重塑的影响。总体而言，该研究揭示了溶瘤病毒重塑GBM免疫微环境的新机制，并为难治性实体瘤免疫治疗提供了潜在方向。

图4. ZIKV感染驱动的单核细胞募集将CD8+ T细胞引入TME。 (A) 第14天PBS或ZIKV治疗小鼠给予抗Ly6C或同型对照mAb后脑浸润髓系群体的流式细胞术分析（n=11/组）。(B) 抗肿瘤（n=11/组）或(C) 抗ZIKV（n=11/组）脉冲再刺激后脑浸润CD8+ CD44+ T细胞（包括表达颗粒酶B（Gzm-B）、穿孔素-1（Prf-1）、IFN-γ和TNF-α的亚群）的流式细胞术分析。(D) PBS-（n=12/组）或ZIKV治疗（n=9/组）CT2A荷瘤小鼠给予抗GR1 mAb或同型对照后浸润性CD45+和髓系群体的总计数。(E) PBS或ZIKV治疗小鼠给予抗GR1或同型对照mAb后脑浸润抗肿瘤CD8+ CD44+ T细胞和效应亚群，如(D)所述。(F) ZIKV-（n=17/组）或PBS治疗（n=10/组）小鼠给予同型或抗GR1 mAb耗竭的Kaplan-Meier生存分析。(G) (H）的实验设计(H-I) PBS+ZIKV治疗的CT2A-OVA荷瘤小鼠中，与肿瘤分选APC共培养后OT-I T细胞增殖的百分比。(G) 统计分析：单因素方差分析配合Tukey多重比较（A-C）、Mann-Whitney检验（D-E）或Mantel-Cox log rank检验（F）；p <0.05，p <0.01，p <0.001，****p <0.0001。

【张博塬 万大海】

4. TIGIT表达决定胶质母细胞瘤中髓系细胞的免疫抑制重编程

TIGIT expression dictates the immunosuppressive reprogramming of myeloid cells in glioblastoma

Mohammad Asad and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1426–1441, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag044

一、研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是成人恶性程度最高的原发性脑部肿瘤，20年来治疗体系未出现根本性突破。免疫检查点阻断疗法已彻底改变黑色素瘤、肺癌等实体肿瘤的治疗格局，但在胶质母细胞瘤的多项临床试验中均未取得理想疗效，核心阻碍是肿瘤微环境形成的全方位深度免疫抑制。现有研究证实，肿瘤释放的胞外囊泡（TEVs）与髓系抑制细胞是介导肿瘤免疫逃逸的两大核心介质。胶质母细胞瘤微环境中的髓系细胞存在高度异质性，其中单核型髓系来源抑制细胞（mMDSC）、非经典单核细胞（NCM）是两类最关键的免疫抑制亚群，它们可分泌抗炎细胞因子、表达抑制性膜蛋白，直接诱导效应T细胞耗竭，彻底压制机体抗肿瘤免疫应答。长期以来，学界仅将TIGIT视作T细胞特异性耗竭标志物，极少探究其在髓系细胞中的功能作用，本研究以此为核心切入点，系统解析髓系细胞表面TIGIT调控胶质母细胞瘤免疫抑制的完整分子通路。

二、核心实验结果

1.临床肿瘤标本证实髓系细胞高表达TIGIT，且与患者不良预后直接相关研究收集13例胶质母细胞瘤患者术中新鲜肿瘤抽吸标本，采用高维流式细胞术解析肿瘤浸润免疫细胞表型。结果显示，mMDSC与NCM两类抑制单核细胞均广泛表达TIGIT：mMDSC中TIGIT阳性细胞占比达64.27%，NCM中阳性比例为39.8%，远高于PD-L1、B7-H3、VISTA等经典免疫抑制分子。依托TCGA公共数据库转录组与生存数据，研究证实胶质母细胞瘤肿瘤组织的TIGIT转录水平显著高于正常脑组织；Kaplan-Meier生存曲线显示，TIGIT高表达患者总生存期明显缩短（p=0.036），证明髓系细胞TIGIT可作为胶质母细胞瘤预后不良的特异性生物标志物。

2.体外胞外囊泡模型复现TIGIT上调，TIGIT与促炎蛋白NLRP3高度共定位 研究分离3株患者原代胶质母细胞瘤细胞分泌的胞外囊泡，体外处理健康人外周血单核细胞，低氧条件共培养72小时后，单核细胞大量分化为mMDSC、NCM，同时细胞自身TIGIT表达显著上调。蛋白免疫印迹与免疫荧光实验排除了囊泡携带外源TIGIT干扰检测信号的可能，证实胶质母细胞瘤胞外囊泡可刺激单核细胞自主合成TIGIT。进一步共表达分析发现，TIGIT阳性髓系细胞中促炎核心分子NLRP3共表达比例高达86.64%，但细胞整体仍维持免疫抑制表型，大量分泌Th2型抑制因子IL-13，而IFNγ、IL-17等经典促炎因子表达极低，这一现象提示TIGIT是主导细胞免疫抑制表型的上游调控分子。

3.敲低TIGIT可逆转髓系细胞抑制表型，免疫修复效应完全依赖NLRP3通路 实验利用siRNA特异性沉默单核细胞TIGIT基因后，髓系细胞发生显著促炎重编程：mMDSC内PD-L1、B7-H3、VISTA等免疫抑制分子表达大幅下降，mMDSC、NCM两类细胞的NLRP3阳性比例提升近一倍；细胞因子分泌谱同步重塑，抑制因子IL-13表达显著降低，促炎因子IL-17大幅升高。 自体同源T细胞共培养功能实验进一步验证功能改变：敲低TIGIT后的髓系细胞丧失抑制T细胞增殖的能力，T细胞向抗肿瘤Th1型分化，IFNγ分泌增加、抑制性IL-4分泌减少。若同时敲除NLRP3基因，TIGIT敲低带来的全部免疫修复效应会完全消失，直接证明TIGIT对髓系免疫功能的调控作用完全依托NLRP3炎症小体通路实现。

三、核心分子机制创新

本研究首次提出胶质母细胞瘤髓系细胞内存在层级化免疫调控轴：TIGIT作为上游抑制开关，持续压制NLRP3介导的促炎应答。即便髓系细胞表达具备抗肿瘤功能的NLRP3，高表达的TIGIT仍会阻断其下游炎症信号，使细胞整体呈现免疫抑制特征。该机制也解释了既往研究中NLRP3在肿瘤中兼具促瘤、抑瘤双重矛盾作用的根源：细胞内TIGIT表达水平，直接决定NLRP3通路最终功能偏向。

四、研究理论与临床价值

理论层面，本研究打破了“TIGIT仅调控T细胞耗竭”的固有认知，完善了胶质母细胞瘤肿瘤微环境复杂的免疫抑制调控网络。临床转化层面，该研究具备双重应用潜力：一是TIGIT可作为胶质母细胞瘤预后评估标志物；二是靶向阻断髓系细胞表面TIGIT，能够重编程肿瘤内抑制型髓系细胞，重建机体抗肿瘤免疫，有望破解胶质母细胞瘤对免疫治疗普遍耐药的临床难题。现有抗TIGIT单克隆抗体在胶质母细胞瘤临床试验收效不佳，或许正是忽略了髓系细胞TIGIT的核心调控作用，靶向髓系TIGIT可为胶质母细胞瘤联合免疫治疗提供全新干预思路。

【欧阳楠 万大海】

5. 人类新皮层胶质母细胞瘤界面处存在放电的肿瘤细胞：结合膜片钳电生理和单细胞基因组分析

Combined patch-clamp electrophysiology and single-cell genomic analysis reveal spiking tumor cells at the neocortical glioblastoma interface in humans

Tong Tong and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1442–1457, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag059

本研究聚焦于胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）中肿瘤细胞与神经系统相互作用的新机制。近年来，癌症神经科学研究发现，GBM能够与神经元形成突触连接，并利用神经元释放的谷氨酸等神经递质促进肿瘤生长。然而，目前尚不清楚胶质母细胞瘤细胞（glioblastoma cells，GBCs）自身是否具有类似神经元的电兴奋性，以及这种特性是否参与肿瘤浸润和微环境重塑。为此，研究团队利用患者来源脑组织急性切片、膜片钳记录、Patch-seq及单细胞转录组分析等技术，系统解析了GBM浸润前缘（leading edge，LE）细胞的电生理特征、分子异质性及细胞通讯网络。

一、浸润前缘GBCs表现出类似神经元的异常动作电位

研究者首先在人来源GBM浸润前缘组织中进行膜片钳记录，发现约58%的记录细胞能够产生异常动作电位（aberrant action potentials，aAP）。这些细胞具有去极化的静息膜电位、较高的输入电阻及神经元样树突形态，其动作电位幅度较低、持续时间较长，与未成熟神经元具有相似的电生理特征。进一步采用河豚毒素（TTX）和四乙基铵（TEA）阻断实验发现，aAP的产生依赖电压门控Na+和K+通道，提示部分浸润前缘GBCs具有神经元样电兴奋性。

二、具有异常动作电位的GBCs具有独特的分子特征

Patch-seq分析显示，产生aAP的细胞既包括GBCs，也包括非肿瘤细胞。虽然两者均表现出异常动作电位，但其转录组特征明显不同。具有aAP的GBCs主要分布于MES-like、AC-like和NPC-like等不同细胞状态，并非局限于某一特定亚群，提示异常动作电位广泛存在于不同GBC细胞状态。进一步转录组分析发现，与无aAP细胞相比，aAP阳性GBCs中细胞周期和增殖相关基因表达下降，而炎症反应、免疫调控、血管生成及间质转化等通路明显增强，呈现低增殖、高适应性的分子特征。

三、aAP阳性GBCs具有更强的神经元样通讯能力

为进一步探讨aAP阳性细胞在肿瘤微环境中的作用，研究团队利用CellChat分析细胞间通讯网络。结果预测，aAP阳性细胞之间具有更丰富的细胞通讯网络，涉及谷氨酸、甘氨酸、乙酰胆碱等神经递质相关信号，以及ADGRL、NRXN等神经突触相关配体-受体相互作用；同时，LAMININ等细胞外基质相关信号也发生明显改变，提示aAP阳性GBCs具有更强的神经网络整合潜力。此外，具有aAP的非肿瘤细胞主要保留神经元转录组特征，并伴有少量星形胶质细胞特征，进一步说明GBM浸润前缘形成了具有神经元样通讯特征的特殊微环境。

四、研究意义与不足

本研究首次在人类IDH野生型胶质母细胞瘤中证实，部分GBCs能够产生类似神经元的异常动作电位，并系统揭示了其电生理特征、单细胞转录组及细胞通讯特征。研究发现，异常动作电位并非局限于单一GBC细胞状态，而是广泛存在于MES-like、AC-like和NPC-like等不同状态中，并与炎症反应、血管生成及细胞通讯增强密切相关，为癌症神经科学领域提出的“神经元模拟（neuronal mimicry）”理论提供了新的证据。同时，本研究揭示了GBCs不仅能够接收神经元信号，还可能通过获得神经元样电活动参与神经网络重塑，为理解GBM侵袭性生长及神经-肿瘤互作机制提供了新的研究方向。

本文仍存在一定局限性。首先，研究样本量相对有限，Patch-seq获得的细胞数量较少，可能影响不同细胞亚群的精细分型；其次，由于Patch-seq对离子通道相关转录本的捕获效率有限，尚未完全阐明异常动作电位形成的分子基础；此外，本研究主要基于离体人脑组织急性切片开展电生理研究，缺乏体内功能实验验证aAP阳性GBCs在肿瘤侵袭、神经网络整合及患者预后中的直接作用。因此，GBCs获得神经元样兴奋性的具体机制及其临床意义仍有待进一步研究。

图形摘要：去极化后，超过半数的浸润前沿（LE）细胞表现出aAP，其特征与神经发育细胞相似。重建的LE细胞具有异常的胞体-树突形态。膜片钳测序分析表明，GBCs与非肿瘤细胞具有相似的电生理表型，包括产生aAP、膜电位去极化以及输入电阻升高。转录组分析显示，aAP表型存在于多种GBC状态中，并与单细胞水平上增殖相关通路富集度较低、而炎症-免疫通路、血管生成通路及间充质转化通路富集度较高相关。人胶质母细胞瘤中GBCs的电生理aAP行为与IDH突变型胶质瘤中的混合细胞表现出相似的电生理特征。

【宋锶昀 万大海】

6. 溶瘤腺病毒感染脊索瘤的疗效及其与免疫应答和肿瘤微环境改变的相关性

Oncolytic adenoviral infection of chordoma achieves treatment efficacy associated with immunologic response and tumor microenvironmental alteration

Xizi Wu and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1458–1473, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag045

脊索瘤是一种中线肿瘤，约占原发性脊柱肿瘤的20%。由于其局部侵袭性强的特性，脊索瘤患者面临较高的疾病进展率，且治疗选择有限，这凸显了未被满足的临床需求，也强调了探索新型治疗策略的重要性。溶瘤病毒疗法利用基因改造的病毒选择性地在肿瘤细胞中复制、介导肿瘤细胞裂解，并在感染的肿瘤微环境中启动促炎反应。本研究旨在评估具有复制能力的溶瘤腺病毒Delta-24-RGD对脊索瘤的抗肿瘤效果。研究者通过体外实验、离体骨支架实验以及体内小鼠模型评估了Delta-24-RGD的疗效。此外，研究者还探讨了溶瘤病毒细胞毒性、免疫原性细胞死亡、brachyury调控（Brachyury为T-box转录因子，脊索瘤的特征性标志物）以及重塑肿瘤微环境向促炎状态转变的潜在机制。结果发现Delta-24-RGD在多种人脊索瘤细胞系和离体骨支架模型中实现了病毒感染性、溶瘤作用及免疫原性细胞死亡。在人CH22和U-CH1脊索瘤的体内小鼠异种移植模型中，Delta-24-RGD治疗导致肿瘤体积缩小、总生存期延长，并引起微环境的转录调控。通过分析人脊索瘤组织芯片，研究者发现免疫抑制性巨噬细胞标志物CD163与无复发生存期缩短相关。在巨噬细胞/脊索瘤共培养实验中，溶瘤病毒感染降低了巨噬细胞CD163的表达，并伴随产生促炎的巨噬细胞极化。最后研究团队得出结论：免疫抑制性的脊索瘤肿瘤微环境与临床结局相关，而本研究数据提示溶瘤病毒感染能够逆转这种不利的免疫抑制状态。这些研究为脊索瘤患者未来的临床转化应用提供了框架。

【杨志荣】

7. RGS2通过caspase-1/IL-1β信号通路促进顺铂耐药的非小细胞肺癌脑转移

RGS2 promotes brain metastasis of cisplatin-resistant non-small cell lung cancer through caspase-1/IL-1beta signaling pathway

Jiayi Lin and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1474–1490, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag055

脑转移是非小细胞肺癌患者死亡的主要原因之一。化疗耐药诱导的转移仍然是非小细胞肺癌面临的重大挑战。本研究旨在探讨顺铂耐药是否增强非小细胞肺癌的脑转移能力，并探究其相关的分子机制。研究者建立了顺铂耐药的非小细胞肺癌细胞系。通过内皮细胞黏附实验、血脑屏障穿越实验以及脑转移模型评估其脑转移能力。利用RNA测序鉴定差异表达基因，并通过遗传学及药理学抑制手段验证关键候选分子和作用机制的作用。结果发现，与对照组细胞相比，顺铂耐药的NSCLC细胞表现出显著增强的脑转移能力。体外研究中其对脑内皮细胞的黏附能力增强、穿越血脑屏障的能力提高，体内研究中则形成更多、更大的脑转移灶。研究发现RGS2在顺铂耐药及脑转移的NSCLC细胞中显著上调，且与肺腺癌患者的不良预后相关。敲低RGS2可削弱顺铂耐药NSCLC细胞的脑转移能力。在机制上，RGS2激活caspase-1/IL-1β信号通路，通过上调VCAM-1促进肿瘤细胞与内皮的黏附，并通过下调Claudin-5破坏血脑屏障的完整性。而敲低或药理学抑制caspase-1则可抵消上述效应，并在体内缓解RGS2驱动的脑转移。最终研究者得出结论：顺铂耐药通过RGS2/caspase-1/IL-1β信号通路促进NSCLC脑转移。靶向该通路可能为减少和抑制化疗耐药NSCLC的脑转移提供有前景的预防策略。此外，RGS2有望成为监测和预测NSCLC脑转移的生物标志物。

【杨志荣】

 CLINICAL INVESTIGATIONS 

1. 阿美替尼联合埃克替尼治疗初治EGFR突变非小细胞肺癌脑转移患者的疗效与安全性：一项I/II期研究

Efficacy and safety of aumolertinib/icotinib combination therapy for naive EGFR-mutant non–small-cell lung cancer patients with brain metastases: A phase I/II study

Min Yu and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1491–1501, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag036

对于未接受过治疗的EGFR突变非小细胞肺癌伴脑转移患者，联合使用第一代和第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）能否获益尚不明确。本试验旨在评估埃克替尼联合阿美替尼在这些患者中的可行性、安全性和疗效。该I/II期试验（ChiCTR2100044216）采用3+3剂量递增和剂量扩展设计，纳入基线存在可测量脑转移灶的EGFR突变NSCLC患者。主要终点为推荐的II期剂量（RP2D）和可行性。主要次要终点包括中位总生存期（OS）、系统性及颅内无进展生存期（PFS和iPFS）、客观缓解率（ORR和iORR）以及安全性特征。结果发现，共评估了24例合格患者，中位随访时间为41.4个月。推荐的II期剂量为埃克替尼125mg每日三次联合阿美替尼110mg每日一次。中位PFS为21.1个月（95% CI 14.6–27.6个月），中位OS为40.8个月（95% CI 29.1–52.5）。ORR为95.8%，疾病控制率（DCR）为100%。中位iPFS为22.5个月（95% CI 17.5–27.6个月），iORR为91.7%，颅内DCR为100%。安全性方面，37.5%的患者发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的任意级别TRAEs为丙氨酸氨基转移酶升高、天冬氨酸氨基转移酶升高、肌酸激酶升高以及皮疹。最后研究者得出结论：阿美替尼联合埃克替尼在EGFR突变NSCLC伴脑转移患者中显示出令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性特征，支持其作为值得进一步研究的潜在治疗选择。

【杨志荣】

2. DNA甲基化分析揭示H3改变胶质瘤中存在携带IDH1突变的新亚型

DNA methylation profiling reveals a novel subtype harboring IDH mutation in H3-altered gliomas

Minjie Fu and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1502–1516, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag054

背景：H3突变胶质瘤目前被WHO CNS 5认定为由组蛋白H3突变（特别是H3K27M和H3G34R/V）驱动的4级肿瘤，表现出显著的分子异质性、极差的生存率和对标准治疗的抵抗性。尽管被归类为WHO 4级肿瘤，目前的分层方法未能充分捕捉其临床和表观遗传多样性。

方法：我们对375例H3突变胶质瘤临床队列中的49例代表性病例进行了全基因组DNA甲基化分析，并使用TCGA数据验证亚型分类。采用单细胞RNA测序、ChIP-seq和空间转录组学分析来阐明各亚型中肿瘤内在程序及微环境特征。

结果：无监督聚类鉴定出四个稳健的DNA甲基化定义亚型：DMG_K27M、GBM_RTK、DHG_G34和IDH/H3_comut，一种携带IDH和H3共突变的新型亚型。IDH/H3_comut亚型表现出全基因组DNA高甲基化、神经发育基因程序富集和显著改善的生存期。相比之下，GBM_RTK肿瘤显示细胞周期增强子低甲基化和侵袭性表型，而DHG_G34和DMG_K27M表现出亚型特异性表观遗传特征。单细胞转录组学揭示了不同的谱系组成和微环境，IDH/H3_comut肿瘤富含NPC样细胞，GBM_RTK富含星形胶质细胞样和血管拟态程序。克隆和空间分析揭示了IDH和H3突变细胞的区室化共存，提示其为协同进化而非互斥进化。

结论：本研究通过基于甲基化的分类法重新定义了H3突变胶质瘤，鉴定出一种预后良好的新型IDH/H3_comut亚型，并揭示了亚型特异性治疗脆弱性，包括对低甲基化药物或CDK4/6抑制剂的潜在反应性。

关键点：

通过DNA甲基化鉴定出四个不同的H3突变胶质瘤亚型。

新型IDH/H3_comut亚型显示出更好的生存期和全基因组高甲基化特征。

【刘竞辉】

 PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY 

1. 听力损失对接受放射治疗的室管膜瘤患儿认知结局的影响

The impact of hearing loss on cognitive outcomes among children treated with radiation therapy for ependymoma

Jeanelle S Ali and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1517–1526, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag029

背景：感音神经性听力损失（SNHL）是儿童脑肿瘤生存者中常见的治疗不良反应。对于以放射治疗（RT）为主要SNHL风险因素的患儿，其神经认知功能受到的关注有限。因此，本研究调查了接受治疗的室管膜瘤患儿中SNHL对神经认知结局的影响。

方法：对145名诊断为室管膜瘤并参加适形光子放射治疗II期临床试验（NCT00187226；53%女性；83%白人；RT时平均年龄=5.04±4.47岁）的患儿进行了前瞻性、连续的神经认知和听力学评估。SNHL被二分为正常/轻中度或重度（Chang分级<2b vs. ≥2b）。对任意一侧侧耳有重度SNHL且在听力损失后至少一年完成神经认知评估的参与者进行了认知风险评估。

结果：在RT前基线期，全量表智商（FSIQ）、语言学习和沟通能力低于常模预期（P<.05），FSIQ、估计智商（EIQ）、阅读和沟通能力随时间显著下降。重度SNHL患儿的FSIQ和沟通能力在所有时间点均较差（P<.05）。重度SNHL患儿的EIQ随时间下降更明显（P<.0005），即使在考虑了RT年龄和RT前因素后也是如此。

结论：在室管膜瘤存活者中，重度SNHL与智力和沟通能力在各时间点较差相关。EIQ的下降提示与听力损失相关的风险增加。室管膜瘤放疗后出现的重度SNHL，即使仅单侧耳受累，也是一种需要监测和干预的认知风险因素。

关键点：

放射治疗是室管膜瘤患儿发生SNHL的风险因素。

重度SNHL患儿的智力和沟通能力在各时间点均较差。

重度SNHL增加智力下降的风险，与治疗年龄及其他因素无关。

【刘竞辉】

2. RAC1通过GLI介导的转录调控SHH型髓母细胞瘤生长

RAC1 regulates Sonic Hedgehog-medulloblastoma growth via GLI-mediated transcription

Nitish Jangde and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1527–1540, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag057

背景：髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，目前的治疗方法无法充分抑制肿瘤生长、软脑膜播散和转移。RAC1是一种参与细胞骨架调控和细胞迁移的低分子量GTP酶，已被证实可促进其他肿瘤的发生，但RAC1在MB中的作用尚未被探索，且缺乏靶向治疗。

方法：我们利用人和小鼠Ptch1^-/-细胞模型、RNAi敲低、GYS32661药物抑制、转录谱分析、染色质免疫共沉淀以及对原代人星形胶质细胞的细胞毒性检测，研究了SHH亚型MB中的RAC1活性。我们还确定了GYS32661在正位Ptch1^-/-小鼠和大鼠球体模型中的疗效、脑渗透性和毒性。

结果：与正常小脑相比，MB组织中RAC1活性显著增加。RAC1耗竭抑制了SHH-MB细胞的增殖和迁移。机制上，RAC1调控GLI1和GLI2的表达，并结合GLI1和DNMT1的上游位点，揭示了一种新的SHH转录调控机制。GYS32661是一种可穿透血脑屏障的RAC1抑制剂，对正常星形胶质细胞无毒，可抑制SHH-MB肿瘤生长，并在体内改善生存期且对大鼠无明显毒性。

结论：RAC1在髓母细胞瘤中作为SHH信号和表观遗传介质的关键转录调节因子发挥作用，突显了其作为SHH依赖性MB可作为药物治疗靶点的潜力。我们的研究结果还将RAC1抑制剂GYS32661定性为治疗MB的有前景的候选药物。

关键点：

RAC1是一种Rho家族小GTP酶，在细胞骨架重塑、促有丝分裂信号传导和应激反应通路中发挥作用。

RAC1在MB中过表达，促进肿瘤细胞生长和存活。

RAC1-GTP结合GLI1和DNMT1的上游位点，参与SHH型MB的发生发展。

通过GYS32661对RAC1进行基因或药理学抑制可在体外和体内减少SHH-MB细胞生长并损害其迁移。

【刘竞辉】

3. GLI2在驱动SHH型髓母细胞瘤发生中的时空作用

Spatiotemporal role of GLI2 in driving SHH-medulloblastoma tumorigenesis

Najiba Murad and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1541–1555, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag033

髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）是儿童最常见的小脑部位的恶性肿瘤，其中Sonic Hedgehog（SHH）亚群约占30%。SHH-MB根据分子特征可进一步细分，其中伴有GLI2基因扩增的亚型，主要发生于3-16岁儿童，具有极高的侵袭性和极差的预后，且对现有的靶向治疗（如SMO抑制剂）反应不佳。尽管临床上已确认GLI2扩增与该亚型的不良预后密切相关，但GLI2作为独立致癌驱动因子的具体机制、肿瘤发生的精确细胞起源以及其依赖的特定发育时间窗口尚不明确。既往研究多集中于PTCH1或SUFU突变模型，缺乏能够忠实模拟人类GLI2扩增SHH-MB特征的动物模型，这严重阻碍了对该亚型发病机理的深入解析及新型疗法的开发。因此，阐明GLI2驱动的tumorigenesis的时空特异性及其分子机制显得尤为迫切。

本研究旨在解决上述关键科学问题，核心内容包括：首先，构建一种新型的三重转基因小鼠模型（Math1-Cre;R26-LSL-rtTA;tetO-hGLI2A），实现仅在Math1表达细胞中诱导激活型人源GLI2（GLI2A）的表达，以模拟人类GLI2扩增状态。其次，利用该模型结合免疫组化、bulk RNA-seq及单细胞测序（scRNA-seq）技术，系统评估小鼠肿瘤与人类GLI2扩增SHH-MB在细胞形态、分子谱系及转录组层面的相似性。再次，通过时空调控策略（Tamoxifen诱导），精确定义GLI2驱动肿瘤发生的敏感发育时间窗口及细胞起源（如胚胎期 vs. 出生后，Math1+ vs. GFAP+ 细胞）。最后，基于scRNA-seq发现的差异信号通路，深入探究MAPK通路在GLI2致瘤过程中的作用，并通过基因敲低和药物抑制实验验证其作为治疗靶点的潜力。

研究结果有力地证明了GLI2是SHH-MB的主要致癌驱动因子，且其致瘤作用具有严格的时空依赖性。首先，Math1-Cre;GLI2A小鼠在胚胎期持续表达GLI2A后，100%在一个月内发展为小脑肿瘤，其组织学特征（大细胞/间变型或经典型）及分子标记（高表达PAX6, MYCN, SOX2）与人类GLI2扩增SHH-MB高度一致。scRNA-seq分析进一步证实，小鼠肿瘤细胞在转录组层面与人类SHH-MB的颗粒细胞谱系紧密聚类，且特异性富集SHH亚型基因签名，排除了其他亚型的可能。

关键的发现在于肿瘤起源的时空窗口界定。实验显示，仅在胚胎期（特别是E13.5-E15.5）的Math1⁺前体细胞中诱导GLI2A才能高效引发典型的SHH-MB，且肿瘤位于小脑半球，符合人类疾病特征。相比之下，出生后（P5）的Math1⁺ GCPs对单纯GLI2A不敏感，仅产生眼部肿瘤或非典型的小脑下肿瘤；唯有联合TP53失活，出生后GCPs方能转化为SHH-MB。GFAP+细胞无论何时诱导均未致瘤。这一结果明确了胚胎期Math1⁺ GCPs是GLI2扩增MB的主要细胞起源。

机制上，scRNA-seq揭示胚胎期（E13.5）特有的Math1⁺细胞亚群显著富集MAPK信号通路基因（如Fgf8, Mapk10），而出生后细胞缺乏此特征。功能实验证实，敲低MEK1/2或使用 Trametinib抑制MAPK通路，能完全阻断胚胎GCPs的GLI2A诱导致瘤过程，并显著抑制已建立肿瘤的进展，甚至在human PDX模型中也观察到类似效果。这表明MAPK通路的内源性激活是胚胎细胞对GLI2致瘤易感的关键分子基础，也是该亚型肿瘤维持生长的必需条件。

总结：本文通过严谨的实验设计和系统的多组学分析，成功构建了首个忠实模拟人类GLI2扩增SHH髓母细胞瘤的小鼠模型，解决了该领域长期缺乏合适动物模型的难题。研究逻辑清晰地层层递进：首先验证了模型的临床相关性，确认GLI2单独过表达足以驱动肿瘤发生；进而利用时空调控技术，精准锁定了肿瘤发生的“黄金窗口”——胚胎发育中期（E13.5-E15.5）的Math1⁺颗粒细胞前体，并排除了出生后细胞及胶质前体细胞作为主要起源的可能性，除非伴随TP53突变。更为重要的是，文章深入挖掘了胚胎细胞特异性的分子机制，发现MAPK信号通路的内源性激活是GLI2发挥致癌作用的关键辅因子。功能实验进一步证实，阻断MAPK通路不仅能预防肿瘤发生，还能有效遏制既有肿瘤的生长，且在人和小鼠细胞中均表现出显著疗效。综上所述，本研究不仅阐明了GLI2扩增SHH-MB的发育起源和分子机理，更提出了靶向MAPK通路的创新治疗思路，为改善这一高危患儿群体的预后带来了新的希望。

【郭少春】

4. 靶向肿瘤相关巨噬细胞诱导的IGF1/PI3K/Zic1轴可触发SHH型髓母细胞瘤消退并增敏化疗

Targeting tumor-associated macrophage-induced IGF1/PI3K/Zic1 axis triggers SHH medulloblastoma regression and chemosensitization

Yan-Chun Pang and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1556–1570, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag058

髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤，其中Sonic Hedgehog (SHH) 亚型占据重要比例。尽管标准治疗方案包括手术、放疗和化疗，但常导致严重的内分泌障碍、认知缺陷及耳毒性等后遗症，且早期儿童患者的五年无进展生存率仅为30%左右，亟需开发高效低毒的多模式治疗策略。肿瘤微环境（TME）在MB进展中扮演关键角色，尤其是肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。既往研究表明，SHH亚型MB中存在大量M2型极化的TAMs，其密度与肿瘤增殖及不良预后正相关。然而，TAMs在MB中的具体作用机制、来源（是小胶质细胞还是浸润性巨噬细胞）以及其是否介导化疗耐药仍存在争议。此外，胰岛素样生长因子1（IGF1）作为微环境中的重要生长因子，其在TAMs介导的MB进展及耐药中的具体分子通路尚不明确，特别是其与转录因子Zic1（SHH-MB的特异性驱动因子）之间的调控关系亟待阐明。

本研究旨在深入探究TAMs在SHH亚型髓母细胞瘤progression和化疗耐药中的功能及其分子机制。研究团队利用基因工程小鼠模型（Math1-Cre::Ptch1fl/fl和NeuroD2-SmoA1），通过遗传学手段（CD11b-DTR/白喉毒素系统）和药理学手段（CSF1R抑制剂PLX3397）特异性清除或抑制 TAMs，观察其对肿瘤生长的影响。同时，研究构建了体外共培养体系及3D生物打印模型，模拟肿瘤微环境，分析TAMs分泌因子对MB细胞的影响。重点解析了M2型TAMs分泌的IGF1如何激活MB细胞内的PI3K/mTOR信号通路，进而调控Zic1蛋白稳定性及表达水平。最后，研究评估了靶向TAMs（PLX3397）与常规化疗药物（顺铂/环磷酰胺）联合使用的协同抗肿瘤效应及延长生存期的潜力。

研究采用了CD11b-diphtheria toxin receptor (DTR)/Ptch1-deficient双转基因小鼠模型。该模型利用CD11b启动子驱动白喉毒素受体（DTR）在髓系细胞（包括TAMs和小胶质细胞）中特异性表达。通过给5-6周龄的Math1-Cre::Ptch1fl/fl::Cd11b-DTR小鼠皮下注射白喉毒素（DT, 25 ng/g），连续四天，实现了对体内TAMs的高效、瞬时遗传性清除。此方法能够直接验证TAMs存在与否对肿瘤生长的因果关系，排除了药物脱靶效应的干扰，为确立TAMs的促癌功能提供了最直接的遗传学证据。

研究结果显示，SHH亚型MB组织中浸润着大量的M2型TAMs，且主要来源于骨髓衍生的浸润性巨噬细胞（CD11b+CD45high），而非驻留小胶质细胞。遗传性清除TAMs或药理学使用PLX3397均能显著减少M2型TAMs的数量，进而大幅降低MB细胞中Zic1的表达水平并抑制肿瘤生长。机制研究发现，M2型TAMs高分泌IGF1，该因子结合MB细胞表面的IGF1R，强烈激活PI3K/mTOR信号通路。活化的PI3K/mTOR通路通过抑制溶酶体依赖性降解途径，显著提高了Zic1蛋白的稳定性，从而维持其高水平表达。功能实验证实，Zic1是IGF1介导的化疗耐药的关键效应分子；敲低Zic1或使用PI3K抑制剂均可逆转IGF1引起的化疗抵抗。值得注意的是，单纯化疗会诱导M2型TAMs的异常聚集及IGF1的进一步分泌，形成耐药反馈回路。然而，联合使用PLX3397与化疗药物不仅阻断了这一反馈，还协同降低了Zic1水平，显著缩小了肿瘤体积并延长了小鼠的生存期。这表明靶向TAMs来源的IGF1/PI3K/Zic1轴是克服SHH-MB化疗耐药的有效策略。

本文系统地阐明了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在SHH亚型髓母细胞瘤中的关键促癌机制。研究逻辑严密，首先确认了M2型TAMs在SHH-MB中的优势地位及其骨髓来源特性；接着通过遗传和药理双重手段证实了清除TAMs可抑制肿瘤生长；进而深入分子层面，揭示了“M2-TAMs分泌IGF1→激活MB细胞PI3K/mTOR通路→稳定Zic1蛋白→促进增殖及化疗耐药”这一完整信号轴。尤为重要的是，研究发现了化疗诱导TAMs聚集的负面反馈机制，并据此提出了“CSF1R抑制剂+化疗”的联合治疗策略，在动物模型中取得了显著的协同疗效。该研究不仅解决了TAMs在MB中作用机制的争议，更为临床上克服SHH-MB化疗耐药提供了明确的靶点和可行的治疗方案，具有重要的转化医学价值。

【郭少春】

 NEUROIMAGING 

1. 胶质母细胞瘤中假定非增强肿瘤的自动勾画：预后见解

Automated delineation of putative non-contrast-enhancing tumor in glioblastoma: Prognostic insights

Maria Gómez-Mahiques and others

Neuro-Oncology, Volume 28, Issue 6, June 2026, Pages 1571–1583, https://doi.org/10.1093/neuonc/noag042

胶质母细胞瘤（GB）是中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤，尽管采用了包括手术切除、放疗及替莫唑胺化疗在内的标准治疗方案，患者的中位生存期仍仅为12-14个月。改善预后的关键在于实现“超最大范围切除”（supramaximal resection），即不仅切除增强肿瘤（CET），还需切除部分周围的水肿区域。然而，常规MRI难以可靠地区分水肿区域内的浸润性肿瘤细胞（即非增强肿瘤，nCET）与单纯的血管源性水肿。目前的临床指南虽推荐超最大范围切除，但缺乏标准化的方法来精确定义nCET的边界，导致神经外科医生在手术决策时面临两难：切除不足可能导致早期复发，而过度切除正常脑组织则可能损害患者功能。因此，开发一种可重复、自动化的方法来识别nCET并量化其浸润程度，对于优化手术规划和改善患者预后具有迫切的临床意义。

本研究旨在解决上述挑战，通过整合深度学习分割技术与非局部空间变化有限混合模型（NLSVFMM），开发了一套全自动化的工作流程。该流程首先利用卷积神经网络（CNN）对术前T1、T1c、T2和FLAIR MRI图像进行预处理和解剖结构分割，区分出增强肿瘤、坏死和水肿区域。随后，在水肿区域内，算法依据T2高信号与FLAIR相对低信号的特征，进一步细分出推定的nCET亚区和血管源性水肿亚区。基于此分割结果，研究团队定义了一个新的影像生物标志物——T2/FLAIR异质性指数（TFHI），即nCET体积与总水肿体积的比值。研究利用来自四个多中心队列的940名新诊断GB患者数据，系统评估了TFHI与患者总生存期（OS）之间的关联，并验证了其作为独立预后因子的价值。

本研究采用了大规模、多中心的retrospective数据集，共计纳入940名经组织病理学确诊的GB患者。数据来源包括四个独立队列：NCT03439332（113例，来自7个欧洲中心）、GLIOCAT（118例，西班牙多中心）、BraTS 2019（211例，公开数据集）以及OUS（498例，挪威奥斯陆大学医院）。为了确保研究对象的一致性，研究制定了严格的纳入排除标准。所有患者必须为成年人（≥18岁），且接受过手术切除（排除仅活检者）。鉴于WHO CNS5（2021）分类标准的重要性，研究特别排除了已知IDH1突变的病例（约占2%）。对于缺乏分子数据的回顾性病例，研究者采用放射学标准进行筛选，通过评估增强肿瘤与周围水肿的体积比例，排除那些水肿比例异常大、疑似IDH突变表型的病例（n=23），从而近似模拟IDH野生型GB队列。此外，所有患者术后生存期需超过30天，且具备完整的术前多模态MRI数据（T1, T1c, T2, FLAIR），部分还包括动态磁敏感对比（DSC）灌注成像数据。

研究结果显示，所提出的自动化方法在97.5%的病例（917/940）中成功识别出具有显著信号差异（%ΔI>5%）的nCET亚区，证实了T2/FLAIR信号异质性在GB水肿带中的普遍存在。单变量分析表明，TFHI是一个强有力的预后指标。在NCT03439332队列中，TFHI高于最佳阈值（0.70）的患者死亡风险增加了两倍（HR=2.07, P=0.0013），中位生存期缩短了98天。这一趋势在GLIOCAT & BraTS合并队列（HR=1.37, P=0.047）、OUS队列（HR=1.37, P=0.0032）以及所有数据pooled分析（HR=1.26, P=0.0008）中均得到显著验证。值得注意的是，TFHI的预后效能与传统的CET/水肿比值相当，但其关注的是通常未被完全切除的非增强区域。

在多变量分析中，即使在调整了年龄、MGMT甲基化状态、水肿体积和灌注参数后，TFHI仍然是总生存期的独立预测因子（HR=3.02, P=0.017）。特别有趣的是，TFHI的预后价值在MGMT甲基化患者亚组中尤为突出，这表明对于那些通常预后较好的患者，高水平的nCET浸润（高TFHI）可能标志着更具侵袭性的表型，从而抵消了甲基化带来的生存获益。组织病理学初步验证显示，MRI定义的nCET区域确实对应着高细胞密度和核异型性的肿瘤浸润组织，支持了影像学假设的生物学合理性。综上所述，TFHI提供了一个量化框架，能够揭示传统影像难以察觉的肿瘤浸润模式，为个性化手术规划提供了重要依据。

总结：本文系统地介绍了一项针对胶质母细胞瘤（GB）诊疗难题的创新研究。面对临床上难以区分肿瘤浸润与血管源性水肿的挑战，研究团队开发并验证了一套基于深度学习和统计模型的自动化影像分析流程。该流程核心在于利用T2和FLAIR序列的信号异质性，精准分割出推定的非对比增强肿瘤（nCET）区域，并据此提出了全新的生物标志物——T2/FLAIR异质性指数（TFHI）。通过对近千人规模的多中心数据进行严格分析，研究有力证明了高TFHI值与患者不良预后显著相关，且这种关联独立于现有的临床和分子指标。文章逻辑严密，从方法学的构建、大规模数据的验证到初步的生物学机制探索，层层递进。其核心价值在于将抽象的影像信号转化为可量化的临床决策工具，不仅填补了nCET标准化定义的空白，更为神经外科医生制定“超最大范围切除”策略提供了科学、客观的依据，展现了人工智能技术在提升神经肿瘤精准医疗水平方面的巨大潜力。

【郭少春】

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