▲《Advanced Science》发表该成果

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见、恶性程度最高的原发性脑肿瘤，中位生存期仅约15个月。手术联合放化疗后肿瘤仍极易复发，其中间质型胶质瘤干细胞（Mesenchymal GSC，Mes-GSC）因放疗敏感性显著低于其他亚型，被认为是GBM治疗后反复复发的关键细胞亚群。然而，Mes-GSC逃避放疗诱导细胞死亡的分子机制长期未明，尤其在代谢重编程如何调控铁死亡敏感性方面存在显著知识空白。

研究团队长期聚焦胶质母细胞瘤代谢重编程与治疗抵抗的机制研究。前期工作已证实间质型GSC具有显著的糖酵解依赖特征，并初步发现乳酸在GSC放疗抵抗中可能发挥非常规作用。基于此，该研究进一步系统阐明了乳酸从代谢产物到基因转录调控因子的完整分子路径，以及下游信号级联如何最终抑制铁死亡、增强放疗抵抗。

研究团队发现，Mes-GSC对糖酵解的依赖程度显著高于其他亚型，并产生大量乳酸。乳酸通过组蛋白乳酸化修饰（Lactylation），在组蛋白H3第18位赖氨酸上添加乳酸基团（H3K18la），直接激活USP30蛋白的转录表达，H3K18la修饰是连接代谢状态与基因表达调控的关键表观遗传节点。USP30作为一种去泛素化酶，能够去除MBOAT2蛋白上的泛素链，阻止其被蛋白酶体识别并降解，从而维持MBOAT2在细胞内的高水平稳定表达。MBOAT2作为膜脂重塑酶，能够改变细胞膜中的脂质组成，减少多不饱和脂肪酸（PUFA）的含量，降低脂质过氧化的发生概率，从而抑制铁死亡的发生。由此，Mes-GSC对放疗诱导的铁死亡产生了显著抵抗性。

▲Mes-GSC通过H3K18la–USP30–MBOAT2轴逃避铁死亡并增强放疗抵抗的机制示意图

在验证层面，研究团队从多个环节对这一信号轴进行了系统性验证：抑制糖酵解关键酶可减少乳酸生成，降低H3K18la修饰水平，进而下调USP30表达；抑制组蛋白乳酸化修饰可直接抑制USP30的转录激活；抑制USP30的去泛素化活性，使MBOAT2重新被泛素化标记并经蛋白酶体降解；直接抑制MBOAT2的酶活性，膜脂组成回归正常，PUFA含量恢复——上述各节点干预均使Mes-GSC对铁死亡和放疗的敏感性显著恢复。在颅内肿瘤模型中，联合干预糖酵解与USP30可进一步增强放疗效果，肿瘤生长显著受抑。公共数据库和临床患者样本分析同样证实，该信号轴关键分子与胶质母细胞瘤的恶性表型及预后密切相关。

该研究首次将肿瘤细胞的能量代谢、表观遗传调控与膜脂重塑串联为一条完整的信号轴，系统阐明了Mes-GSC逃避铁死亡、抵抗放疗的分子机制。该信号轴上的每一个节点——乳酸生成、H3K18la修饰、USP30、MBOAT2——均为潜在的干预靶点，未来有望在放疗基础上联合靶向上述关键环节，提高放疗疗效。从基础发现到临床转化仍需进一步研究验证，但这一机制的确认为GBM的精准治疗开辟了全新路径。