目的：突变型异柠檬酸脱氢酶（mIDH）抑制剂是IDH突变型胶质瘤的一类新型治疗手段。本研究旨在评估氨基酸正电子发射断层显像（PET）用于监测难治性IDH突变型胶质瘤患者对mIDH抑制剂治疗反应的价值。

图1：INDIGO研究数据更新时间线

方法：本研究纳入2022年2月至2024年11月期间接受mIDH抑制剂（艾伏尼布或伏昔尼布）治疗且有基线[¹⁸F]-FDOPA PET扫描的IDH突变型胶质瘤确诊患者。采用神经肿瘤学反应评估标准（RANO）2.0和PET RANO标准评估病灶的可测量性，并在有早期随访影像的患者中预测6个月无进展生存期（PFS-6）。

结果：最终共纳入22例患者（平均年龄42.1±10.5岁；女性8例；IDH突变型星形细胞瘤14例）。其中，11例在治疗开始后100天内接受了磁共振成像（MRI）和PET随访影像学检查。基线时，MRI在22例患者中检出10例存在可测量病灶（45%），而氨基酸PET在22例患者中检出20例存在病灶（91%，p<0.01）。在早期随访患者中，RANO 2.0标准预测PFS-6的准确率为91%（10/11），PET RANO标准为82%（9/11）（p>0.05）。两组评估结果不一致者仅1例，该患者PET提示病变进展，但MRI评估为稳定，于治疗启动后10个月确诊临床进展。

结论：综上，氨基酸PET是识别难治性IDH突变型胶质瘤患者可测量病灶的有效工具。在该特定人群中，其在监测mIDH抑制剂治疗方面的表现至少与MRI相当。

图1：[¹⁸F]-FDOPA PET与MRI图像病灶可测量性对比，[¹⁸F]-FDOPA PET（a）、PET/MRI融合图（b）、增强T1加权磁共振（CE-T1w）（c）、T2液体衰减反转恢复序列磁共振（T2-FLAIR）（d）。

图2：典型病例影像，[¹⁸F]-FDOPA PET（a）、T2-FLAIR（b）、CE-T1w（c）、PET/MRI融合图（d）；左侧为治疗基线影像，右侧为治疗早期随访影像。

IDH突变型胶质瘤已经迈入靶向治疗时代，但随之而来的一个严峻临床挑战是：我们能否准确评估这些靶向药物的疗效？以伏昔尼布的关键性INDIGO研究为例，随着随访时间延长，肿瘤缓解深度和客观缓解率（ORR）持续增加，早期获得缓解的患者的疗效也得到进一步巩固——这些随时间的累积效应恰好说明，仅靠单时间点的静态MRI评估，往往滞后于真实的生物学变化，难以早期捕捉这种渐进式疗效。Stien等人发表于EJNMMI的最新研究，正是对这一核心痛点的直接回应，其发现对临床实践具有深刻的启示意义。

该研究最核心的发现莫过于基线病灶可测量率的巨大差异。在22例难治性IDH突变型胶质瘤中，依据RANO 2.0标准，MRI仅能在45%（10/22）的患者中识别出可测量病灶；而依据PET RANO 1.0标准，[¹⁸F]-FDOPA PET的这一比例高达91%（20/22），p值小于0.01。更为关键的是，MRI判为“不可测量”的12例病灶中，有11例在PET上呈现出明确可量化的代谢活性。

这一悬殊差距绝非偶然，而是深刻揭示了两种成像模态的本质差异。IDH突变型胶质瘤常表现为非增强、弥漫浸润性生长，T2-FLAIR序列上边界不清，这正是RANO 2.0无法准确划界并测量的根本原因。而氨基酸PET靶向L型氨基酸转运体（LAT1/2），其摄取反映的是肿瘤细胞的功能性代谢活性，即便肿瘤呈弥漫浸润、无明确形态学边界，只要有活跃的肿瘤细胞存在，PET便能捕捉到代谢热点。换句话说，MRI测量的是肿瘤的“轮廓”，而PET测量的是肿瘤的“呼吸”。

在11例有早期随访的患者中，RANO 2.0预测PFS-6的准确率为91%，PET RANO为82%，统计学上无显著差异。初看似乎MRI表现略优，但真正的核心信息隐藏在影像学结果不一致的这例病例中。该患者早期随访时PET显示代谢进展，而MRI维持稳定；6个月时临床亦稳定，但10个月后临床和影像学全面恶化。这意味着，PET可能比MRI提前4个月捕获到肿瘤的生物学进展信号。在IDH突变型胶质瘤的治疗中，肿瘤的“代谢逃逸”往往早于形态学改变。如果临床完全依赖MRI，这4个月的窗口期可能被浪费。因此，尽管在群体统计上两者准确率相当，但在个体化管理层面，PET提供的“超前信息”具有不可替代的临床决策价值。

从药效动力学角度，IDH抑制剂的核心作用是降低致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）水平，逆转表观遗传异常，诱导肿瘤细胞分化并抑制增殖。这些生物学事件首先影响的是肿瘤细胞的代谢活性和氨基酸转运需求，随后才逐渐表现为肿瘤体积的缩小或FLAIR信号的改变。氨基酸PET直接检测氨基酸转运代谢，因此天然具有早期生物学响应监测的优势。

2026年ASCO年会的两项最新研究巩固了上述结论。Poster 2073系统随访了26例伏昔尼布治疗患者，结果显示PET RANO 1.0评估的部分代谢缓解率随时间持续攀升——3个月时为20%，6个月达30.8%，至9个月已升至63.6%；而同期MRI RANO 2.0未识别出任何一例部分缓解，绝大多数患者被归为稳定或轻微缓解。定量分析亦证实，肿瘤背景比均值（TBRmean）从基线2.7显著降至9个月时的2.0，从代谢层面清晰揭示了IDH抑制剂的早期生物学效应。另一项由Mair等人报告的大样本回顾性研究（Poster 2075）则从预后角度提供了强有力证据：依据PET RANO 1.0判定的代谢进展（PETPD）患者，其无干预生存（IFS）显著短于非进展者。这些发现与Stien研究形成互补，共同指向一个清晰的证据链条：氨基酸PET弥补了MRI在IDH突变型胶质瘤疗效评估中的天然盲区。联合PET/MRI进行“结构代谢”双模态评估，是通向精准疗效管理的必由之路。

背景与目的：经分子分型确诊的少突胶质细胞瘤属于罕见肿瘤，随着有效治疗方案不断发展，患者预后已逐步改善。但该疾病的临床管理仍存在诸多争议，有待长期随访研究进一步明确。本研究旨在分析并比较2级（OG2）与3级（OG3）少突胶质细胞瘤患者的自然病程及诊疗策略，明确对预后影响最显著的关键因素。

方法：本研究回顾性分析了一项病例队列（1996-2024年），所有患者均依据《世界卫生组织[WHO]中枢神经系统肿瘤分类（2021版）》确诊为分子分型定义的OG2与OG3。收集患者基线临床特征、MRI特征（包括有无强化及强化模式）、肿瘤切除程度、术后初始治疗方案及进展后诊疗策略等资料。采用单因素与多因素分析，探究上述因素与PFS、总生存期（OS）的相关性。

结果：共纳入240例IDH突变伴1p/19q共缺失的少突胶质细胞瘤患者，其中OG2 149例（62.1%），OG3 91例（37.9%），中位年龄分别为42岁和44岁；男女比例为73∶76（男性占49%）。OG3患者中，70/91例（77%）为弥漫性3级组织学亚型（OG3d），21/91例（23%）仅存在局灶性3级病变区域（OG3f）。整体来看，OG2与OG3患者的中位PFS相近（OG2：57.6个月，95% CI 53.2-61.9；OG3：59.8个月，95% CI 41.9-77.6；p=0.25），且中位OS均较长（OG2：274个月；OG3：未达到）。然而，OG3患者自肿瘤进展至启动放疗的间隔更短，且术后首个10年的生存概率下降更为迅速。多因素分析显示，肿瘤切除程度是唯一同时对PFS和OS具有显著影响的因素（PFS：风险比[HR]=0.90，95% CI 0.62-0.99，p=0.026；OS：HR=0.29，95% CI 0.13-0.79，p=0.016），而肿瘤分级无显著影响。对于术后肿瘤残留体积较大的高危OG2和OG3患者，采用替莫唑胺单药作为初始治疗不会对生存结局造成不利影响；这一结论同样适用于对一小群接受过完全切除术且仅存在局灶性恶性肿瘤（OG3f）的非强化型OG3年轻患者所进行的观察研究。

讨论：本项大型回顾性队列纳入接受标准方案治疗的IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤患者，可为后续新型IDH抑制剂的临床研究提供对照基准。

图3：（A）2级与3级少突胶质细胞瘤患者的PFS曲线；（B）2级与3级少突胶质细胞瘤患者的OS曲线。

图4：2级少突胶质细胞瘤、弥漫性3级少突胶质细胞瘤、局灶性3级少突胶质细胞瘤患者肿瘤进展至接受放疗的时间曲线。

Bruno等人近期发表于Neurology的这项大型回顾性研究，系统比较了2级和3级少突胶质细胞瘤患者的自然病程、治疗模式及预后因素，为这一分子亚型胶质瘤的临床管理提供了真实世界证据。

本研究最引人注目的发现是：在多因素分析中，肿瘤分级（OG2 vs. OG3）对总生存的影响失去了统计学显著性（HR 0.80，p=0.59），而肿瘤切除范围是唯一同时显著影响PFS和OS的因素。OG2与OG3的中位PFS几乎完全重叠（57.6个月 vs. 59.8个月，p=0.25），两组的10年生存率分别为90%和69%。这一结果强有力地提示，在IDH突变、1p/19q共缺失的统一分子背景下，传统的组织学分级对长期预后的区分能力被大幅削弱。作者在讨论中坦承，这一看似矛盾的发现很可能反映了“治疗选择偏倚”，即具有更差预后特征的OG3患者被更积极地给予了术后治疗，从而在一定程度上抵消了分级本身的预后影响。这也意味着，单纯依据分级来决定治疗策略，在分子时代可能需要重新审视。

在术后管理方面，本研究提供了两项具有实践指导意义的发现：其一，对于高风险OG2及部分OG3患者，初始使用替莫唑胺单药化疗以延迟放疗的策略，未对生存产生不利影响。接受初始替莫唑胺的OG3患者中位OS未达到，与接受放疗联合替莫唑胺的患者相当（p=0.66），而放疗的中位延迟时间达87.3个月（超过7年）。这一策略的初衷是减少长期幸存者的放疗相关认知毒性，本研究的生存数据为这一临床决策提供了支持。其二，在12例选择术后观察的患者中，中位PFS为47.9个月。其中8例为仅含局灶间变区域的患者，其PFS（54.9个月）与观察组OG2患者（56.9个月）几乎一致。尽管样本量很小，但这提示对于具备特定良好特征（年轻、非增强、GTR、仅局灶间变）的OG3患者，术后观察可能是一个合理选项，这与传统指南对所有OG3推荐积极辅助治疗的建议形成了微妙反差。

尽管OG2和OG3的长期生存趋同，但两者的疾病动力学存在重要差异：OG3患者在术后第一个十年内的生存概率下降更为陡峭，且至复发时接受放疗的中位时间更短，提示其早期进展风险更高、对后续治疗的需求更迫切。然而，在5年之后，OG3的PFS曲线反而呈现出比OG2更平缓的下降趋势。这一交叉现象可能反映了两种解释：一是OG2的惰性生长特性导致其早期进展率较低，但长期持续存在复发风险；二是OG3在经历积极初始治疗后获得了更持久的长期疾病控制。

尽管本研究纳入的患者均接受传统治疗（手术、化疗、放疗），作者在讨论末尾明确指出，这类长期随访的回顾性队列可作为未来评估IDH抑制剂的“基准”。随着伏昔尼布成为OG2患者术后标准治疗选项，历史对照数据的价值愈发凸显——尤其是本研究提供了在不同治疗策略（观察、替莫唑胺单药、放疗联合化疗）下精细分层的PFS和OS数据，为未来设计头对头或单臂试验提供了关键的预期值参照。同时，作者也审慎地提出，OG3患者术后使用伏昔尼布的可能性“值得在临床试验中探究”，反映了学术界对这一靶向药物在更高级别肿瘤中潜在价值的关注，但当前仍缺乏前瞻性证据支持其常规应用。

未来研究应聚焦于筛选最可能获益的OG3亚群（如非增强、GTR后、OG3f患者），通过设计严谨的随机对照试验，以PFS、放疗推迟时间及生活质量为主要终点，审慎评估靶向治疗在这一人群中的风险-获益比。既不要因分级而简单关闭探索的大门，也不能在缺乏证据时贸然扩展适应症，这或许是当前对伏昔尼布在OG3中价值最理性的姿态。

淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是一种参与T细胞耗竭的免疫检查点，也是胶质母细胞瘤（GBM）的潜在治疗靶点。这项多中心、开放标签、序贯分配I期研究旨在评估抗LAG-3抗体Relatlimab单药或联合抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）治疗复发性GBM的安全性和初步抗肿瘤活性。共纳入46例患者（每队列23例）。结果显示，主要安全性终点已达到，单药治疗最大耐受剂量为Relatlimab800 mg，联合治疗为Relatlimab160 mg/纳武利尤单抗240 mg。联合治疗组23例患者中6例发生治疗相关3-4级不良事件，单药组未观察到。新辅助给药后，单药组和联合治疗组均可见瘤内CD8+ T细胞浸润增加。探索性分析提示，在联合治疗组获得持续缓解的患者中，基线干扰素信号升高和T细胞克隆性增加更为富集。Relatlimab单药组的12个月总生存率为34.8%，联合治疗组为52.2%，但本研究并非为疗效评估而设计。这些结果表明LAG-3阻断在GBM中具有可接受的安全性，并提供了初步的免疫学和临床信号，支持进一步评估（ClinicalTrials.gov注册号：NCT02658981）。

图5：ABTC-1501临床试验设计

图6：描述性生存结局与治疗暴露。（a）接受Relatlimab单药或联合纳武利尤单抗治疗患者的OS、PFS KaplanMeier估计值；粉色为辅助治疗、蓝色为新辅助治疗，包含相应生存统计数据，展示随时间变化的在组治疗时长及后续新治疗（newTx）情况。（b）关键临床事件（存活、死亡、启用新治疗）的持续时间与事件分布图。

背景：大多数胶质母细胞瘤（GBM）在接受最大安全切除和放化疗后仍会局部复发。INTRAGO-II研究旨在评估在标准治疗基础上增加术中放疗（IORT）是否能改善新诊断GBM患者的预后。

方法：INTRAGO-II是一项开放标签、多中心、随机、对照III期试验，纳入年龄18-80岁、适合接受增强肿瘤切除术且卡氏功能状态评分（KPS）≥60%的幕上胶质母细胞瘤患者。来自巴西、加拿大、中国、德国、西班牙、韩国和美国18家中心的患者按1∶1随机分配，接受额外30 Gy千伏级IORT（IORT组）或单纯手术治疗（标准治疗组），分层因素包括年龄、KPS和残留肿瘤。术后治疗包括60 Gy外照射放疗同步替莫唑胺（75 mg/m²），随后6个周期替莫唑胺辅助化疗（150-200 mg/m²，第1至5天，每28天/次）。主要终点为全分析集的中位PFS，由设盲中心审查确认。本研究仍在随访中，已停止入组（ClinicalTrials.gov注册号：NCT02685605）。

结果：2016年12月9日至2024年6月17日期间，在411例筛选患者中，314例接受随机分配。全分析集纳入298例患者（IORT组161例，标准治疗组137例），其中女性127例（43%），男性171例（57%）。未收集种族和民族数据。结果显示，中位随访17.2个月（四分位距[IQR] 10.5-27.1）时，IORT组中位PFS为11.0个月（95% CI 9.2-12.6），标准治疗组为11.4个月（95% CI 9.7-13.9）（HR 1.1，95% CI 0.85-1.44；p=0.47）。局部复发是两组患者的主要治疗失败模式（IORT组76例[72%] vs 标准治疗组60例[71%]，p=0.87）。最常见的3-4级不良事件为癫痫发作（IORT组21例[13%] vs 标准治疗组9例[7%]）、放射性坏死（11例[7%] vs 3例[2%]；p=0.06）、血小板减少（7例[4%] vs 11例[8%]）和肌无力（12例[7%] vs 19例[14%]）。IORT组105例（65%）患者发生252例严重不良事件，标准治疗组72例（53%）患者发生142例严重不良事件，其中IORT组40例（38%）患者的65例（26%）事件和标准治疗组19例（26%）患者的27例（19%）事件被认为可能与治疗相关。研究报告的所有5级不良事件中，IORT组的14例（中枢神经系统毒性、心肌梗死、脓毒症各2例，心脏骤停、发热、肺部感染、骨折、术后出血、肿瘤、血肿和未特指死亡各1例），以及标准治疗组的6例（肺部感染2例，多器官功能衰竭、脑炎、肿瘤和膀胱炎各1例），可归因于特定的不良事件通用术语标准（CTCAE）条目。

解读：综上，在标准治疗基础上增加即时、空间精准的IORT剂量递增未能改善预后，对可切除GBM中进一步局部剂量强化放疗的价值提出了质疑。

图7：生存结局。全分析集人群中PFS（A）和OS（B）的KaplanMeier估计值。阴影区域代表95% CI，竖直虚线代表删失患者。（C）两组患者的复发模式。

薛皓 教授

山东大学齐鲁医院

副主任医师，研究员，博士生导师

山东大学齐鲁医院神经外科副主任，国家级“万人计划”青年拔尖人才称号获得者，泰山学者青年专家

主要兼职：中国医师协会胶质瘤专业委员会药物与生物治疗学组秘书、山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会委员兼秘书、山东省医学会神经外科分会委员兼学术发展学组秘书、山东省生物医学工程学会医疗器械专委会常务委员等

近五年主要科技奖励：2019年11月获得山东省科技进步一等奖、2022年12月获得山东省科技进步一等奖

其他学术成就：主持国家自然基金项目3项，科技部重大专项子课题1项，省部级项目5项；发表SCI论文83篇，其中第一作者及通讯作者发表中科院一区期刊论文18篇（ESI高被引论文3篇）；共授权脑胶质瘤精准诊疗相关国家发明专利17项（其中已转化4项），实用新型专利2项，软件著作权3项