REF: Gomez D, Shah I, Cote DJ, et al. Differences in Primary Molecular Subtype Distribution Contribute to Racial and Ethnic Disparities in Adult-Type Diffuse Gliomas. Neuro Oncol. Published online July 14, 2026. doi:10.1093/neuonc/noag157

在美国，胶质瘤占全部原发性脑及中枢神经系统肿瘤的22.2%；胶质母细胞瘤是最常见的胶质瘤亚型，占全部恶性脑肿瘤的52.2%。既往胶质瘤分类依靠细胞形态学分化特征；而分子遗传学的进展彻底革新了人们对该类肿瘤的认知、分类及临床管理。多项里程碑临床试验证实关键分子改变的临床价值：异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）突变、O⁶‑甲基鸟嘌呤‑DNA甲基转移酶（MGMT）启动子甲基化、1号染色体短臂与19号染色体长臂共缺失（1p/19q共缺失）。上述分子特征与肿瘤对烷化剂化疗、放疗的敏感性提升相关，对应患者生存预后更好。因此，2021版世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类以分子特征作为胶质瘤分型核心依据，例如IDH野生型是胶质母细胞瘤的定义性分子特征。目前胶质瘤的常规检测及临床管理均以肿瘤自身基因谱作为指导。尽管诊疗取得上述进展，胶质母细胞瘤依旧是致死性极高的肿瘤，现有数据提示中位生存期仅12.4个月。

数十年人群流行病学研究证实，胶质瘤的发病率与临床结局持续存在种族‑族裔差异。即便校正社会经济地位（SES）与治疗差异，非西班牙裔白人在绝大多数胶质瘤亚型中依旧表现出发病率更高、生存更差的特点。既往假说认为：不同种族‑族裔人群之间，各类分子亚型的肿瘤占比本身就存在差异；但支撑该假说的大样本人群分子流行病学证据一直较为匮乏。近年研究进一步发现种族‑族裔间的分子特征差异：非西班牙裔白人人群IDH野生型胶质母细胞瘤占比更高；相较于美国本土西班牙裔人群，墨西哥裔西班牙裔的胶质母细胞瘤中IDH突变检出率更高。

自2018年起，美国癌症登记系统开始收集、上报特定脑肿瘤亚型的分子数据，结合《国际肿瘤学分类第3版》（ICD‑O‑3）编码以及“脑分子标志物（BMM）”专项数据条目完成信息汇总。基于首批诊断病例的初步报告证实：IDH野生型胶质瘤整体生存差于IDH突变型胶质瘤。但受限于数据积累时间较短，尚未充分利用人群水平分子数据开展种族‑族裔分层的详细分析。

随着多年全国分子登记数据可及，本研究使用美国中央脑瘤登记库（CBTRUS）的多年发病数据以及美国国家癌症数据库（NCDB）生存数据，填补该领域研究空白，探究种族‑族裔与胶质瘤发病、生存的关联。本研究旨在明确：当胶质瘤采用分子谱进行定义时，既往观察到的人群差异是否持续存在、抑或发生改变，为分子分型时代下的后续科研与临床工作提供参考。

伦理批准与数据来源

本研究使用匿名化人群登记数据，已获得杜克大学机构审查委员会的豁免审批。描述流行病学与发病分析采用CBTRUS 2018‑2022年病例；全部发病率换算为每10万人口，按照2000年美国标准人口完成年龄标化。CBTRUS整合美国疾控中心（CDC）国家癌症登记项目（NPCR）、美国国立癌症研究所（NCI）监测、流行病学与最终结果（SEER）项目数据，覆盖全美人口。由于CBTRUS缺少用于生存结局分析的完整分子数据，生存分析使用NCDB数据库，纳入2018‑01‑01至2021‑12‑31确诊病例，随访截止至2022‑12‑31。NCDB汇集1500余家美国癌症委员会认证医疗机构的医院肿瘤登记资料，覆盖美国及波多黎各约85%新发恶性脑肿瘤病例。

研究人群

分子分型依据北美中央癌症登记协会（NAACCR）专项条目BMM（#3816）以及配套ICD‑O‑3编码判定IDH突变、1p/19q共缺失状态。WHO中枢神经系统肿瘤分类2016修订版纳入生物标志物；2021版进一步修订，取消IDH野生型星形细胞瘤、IDH突变型胶质母细胞瘤两个亚型。但癌症登记系统落地收集分子标志物流程复杂、需要周期。2021版WHO分类的变更从2024‑01‑01的新发病例开始上报；受登记库数据发布存在约3年滞后的影响，CBTRUS要到2027年才能分析这批数据。同时，仍有部分病理医师沿用旧编码，并录入癌症登记系统。

本研究纳入5种分子定义亚型：

1. IDH突变型星形细胞瘤（ICD‑O‑3：9400/3、9401/3；BMM：01、02）

2. IDH野生型星形细胞瘤（ICD‑O‑3：9400/3、9401/3；BMM：03、04）

3. IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤（ICD‑O‑3：9450/3、9451/3；BMM：06、07）

4. IDH野生型胶质母细胞瘤（ICD‑O‑3：9440/3；BMM：05）

5. IDH突变型胶质母细胞瘤（ICD‑O‑3：9445/3）

纳入标准：经组织病理确诊成人型弥漫性胶质瘤，对应组织学编码且完成脑分子标志物采集。CBTRUS、NCDB中全部符合条件病例分别纳入对应分析。

西班牙裔族裔判定采用NAACCR西班牙裔/拉丁裔识别算法v2.2.1，依托登记字段（西班牙裔来源、出生地、种族、姓氏）划分西班牙裔/非西班牙裔。美国癌症登记的种族信息取自临床病历或患者自我报告。最终分组：非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔（全部种族）、非西班牙裔其他（含非西班牙裔美洲印第安人/阿拉斯加原住民、非西班牙裔亚裔及太平洋岛民）。约1%病例种族/族裔信息缺失，排除发病及生存分析。

统计学分析

居住地城乡属性基于2013城乡连续编码（RUCCs）按县划分：大都市（RUCCs=1‑3）、非大都市（RUCCs=4‑9）。诊断时WHO分级基于2025版CBTRUS胶质瘤分级重编码重新赋值；该重编码体系以2021 WHO分类为基础：2011‑2017年病例使用协作分期专项因子1‑WHO分级分类；2017年后病例采用病理分级或临床分级。

BMM亚型构成的组间差异采用Pearson卡方检验，效应量使用Cohen’s w。Cohen’s w为平均差值除以变化标准差；常规判读：0.00‑0.10可忽略，0.10‑0.30小效应，0.30‑0.50中等效应，≥0.50大效应。分类年龄在不同BMM亚型间的差异采用单因素方差分析（ANOVA），效应量采用偏η²。

多变量Logistic回归用于估算星形细胞瘤、胶质母细胞瘤中IDH突变（参照：IDH野生型）的优势比（OR）及95%置信区间（CI）；同时分析IDH突变型星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤中WHO 3级相对WHO 2级的发生风险。全部回归模型校正性别、确诊年龄、种族‑族裔分组、城乡属性。使用SEER*Stat 8.4.4计算年平均年龄标化发病率（AAAIR）、发病相对危险度（IRR）。单变量、多变量Cox比例风险模型估算风险比HR、95%CI与P值；仅将P＜0.05的变量纳入多变量Cox模型。患者以末次随访时间做右删失；使用反向Kaplan‑Meier法估算中位总随访时间。1级、4级未另行说明（NOS）的少突胶质细胞瘤全部排除在分级分层分析之外。按种族‑族裔分组报告4年总生存、中位生存及校正生存曲线；多变量分析采用Tukey法校正，风险模型两两比较采用Holm校正。统计学显著性阈值设定P＜0.05。统计分析及绘图使用R 4.3.1软件。

人口学和临床特征

2018‑2022年，CBTRUS共报告68172例经组织病理确诊、具备分子分型及种族‑族裔信息的胶质瘤病例。整体上IDH野生型胶质母细胞瘤占比最高（76%）；IDH突变型胶质母细胞瘤占比最低（2.1%）。非西班牙裔白人占队列80%，平均确诊年龄较其他组高7‑9岁（Cohen’s w=0.02，P＜0.001）。西班牙裔占9.6%，其次是非西班牙裔黑人（6.2%）、非西班牙裔其他（3.8%）。全部分子亚型胶质瘤均男性占比更高（Cohen’s w=0.02，P＜0.001），按种族‑族裔分层后该趋势依旧存在。

表1. 2018‑2022年诊断年份按种族和西班牙裔族裔划分的经组织病理学证实、分子定义胶质瘤的描述性统计表

不同种族‑族裔的分子亚型胶质瘤发病情况

全部分子亚型胶质瘤中，非西班牙裔白人年龄标化发病率均显著高于其余人群（全部P＜0.001）。少数族裔内部发病水平存在明显异质性。IDH野生型胶质母细胞瘤：西班牙裔（AAAIR=1.83；95%CI 1.78‑1.89）高于非西班牙裔黑人（AAAIR=1.34；95%CI 1.27‑1.47）、非西班牙裔其他（AAAIR=1.36；95%CI 1.29‑1.42）。IDH突变型星形细胞瘤：西班牙裔（AAAIR=0.24；95%CI 0.22‑0.25）高于非西班牙裔黑人（AAAIR=0.19；95%CI 0.17‑0.21）。IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤：非西班牙裔黑人（AAAIR=0.11；95%CI 0.09‑0.12）低于非西班牙裔其他（AAAIR=0.22；95%CI 0.20‑0.25）与西班牙裔（AAAIR=0.21；95%CI 0.19‑0.23）。IDH野生型星形细胞瘤、IDH突变型胶质母细胞瘤三组少数族裔之间发病率未见统计学差异。

图1. 2018‑2022年诊断年份按种族和族裔划分的经组织病理学证实、分子定义的脑及其他中枢神经系统胶质瘤的年平均年龄标化发病率及带95%置信区间的发病率比（IRR）

IDH突变状态、WHO分级的关联因素

IDH突变的发生比例随肿瘤亚型、种族‑族裔组别不同而变化。多变量回归识别星形细胞瘤与胶质母细胞瘤中IDH突变的人口学影响因素：非西班牙裔黑人发生IDH突变型肿瘤的优势比相比非西班牙裔白人下降23%；男性、确诊年龄增大同样会降低IDH突变肿瘤的发生概率。西班牙裔、非西班牙裔其他人群，以及城乡居住地未观察到IDH突变风险存在统计学差异。两两比较显示：非西班牙裔黑人发生IDH突变肿瘤的概率显著低于非西班牙裔白人、西班牙裔、非西班牙裔其他人群；其余组间对比无统计学差异。

针对IDH突变型星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤开展分析，探究人口学因素与WHO 2‑3级分级的关联。虽然数据提示其余种族‑族裔人群高级别肿瘤占比有低于非西班牙裔白人的趋势，但本研究尚没有充分统计学证据确认该差异。

图2. (A) 多变量logistic回归评估选定人口统计学特征对星形细胞瘤（包括胶质母细胞瘤）中IDH突变型相较于IDH野生型（参考）发生可能性的优势比和95%置信区间；(B) 多变量logistic回归评估选定人口统计学特征对IDH突变型星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤中WHO分级发生可能性的优势比和95%CI

总生存、中位生存和校正后生存结局

未校正生存分析显示：在全部种族‑族裔组别内，IDH突变型肿瘤的3年总生存、中位生存均优于IDH野生型肿瘤。各亚型预后梯度明确：IDH野生型胶质母细胞瘤预后最差，中位生存期仅12‑15个月；IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤预后最优，全部组别3年总生存率≥88%。亚型内部组间对比：IDH野生型胶质母细胞瘤、IDH野生型星形细胞瘤中，非西班牙裔白人3年总生存率最低；其余胶质瘤亚型中，非西班牙裔黑人3年总生存率最低。

表2. 2018‑2021年诊断年份按种族和族裔划分的经组织病理学证实、分子定义胶质瘤的3年总生存率和中位生存期（随访至2022年12月31日）

为分离种族‑族裔的独立效应，构建校正人口学、临床变量的多变量Cox比例风险模型。校正后，相较于非西班牙裔白人，多个少数族裔群体展现出生存优势，以胶质母细胞瘤最为突出。IDH野生型胶质母细胞瘤：非西班牙裔黑人（HR=0.86；95%CI 0.82‑0.91；P＜0.001）、西班牙裔（HR=0.75；95%CI 0.70‑0.79；P＜0.001）、非西班牙裔其他（HR=0.67；95%CI 0.62‑0.72；P＜0.001）死亡风险显著更低。IDH突变型胶质母细胞瘤：西班牙裔死亡风险更低（HR=0.66；95%CI 0.44‑0.99；P=0.046）。

图3. 经组织病理学证实、分子定义的肿瘤的Cox比例风险比及95%置信区间、校正生存曲线和删失例数（诊断年份2018‑2021）

生存优势在星形细胞瘤亚组间存在差异。IDH野生型星形细胞瘤：非西班牙裔其他死亡风险更低（HR=0.54；95%CI 0.41‑0.71；P＜0.001）。IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤：非西班牙裔其他死亡风险更低（HR=0.39；95%CI 0.16‑0.96；P=0.040）；唯独非西班牙裔黑人死亡风险显著升高（HR=1.71；95%CI 1.05‑2.78；P=0.031）。IDH突变型星形细胞瘤：西班牙裔死亡风险更低（HR=0.67；95%CI 0.50‑0.90；P=0.009）。

多项临床‑人口学变量与全部组别的生存结局相关：确诊年龄更大、WHO分级更高、非商业医保、手术切除范围、Charlson‑Deyo合并症指数更高，均是死亡风险升高的稳定预测因素。胶质母细胞瘤患者接受化疗、放疗对应生存结局更好（全部P＜0.05）。男性会升高IDH野生型胶质母细胞瘤（HR=1.09；95%CI 1.06‑1.12；P＜0.001）以及IDH突变型星形细胞瘤（HR=1.25；95%CI 1.08‑1.45；P=0.003）的死亡风险；其余亚型单变量分析性别无统计学意义，不纳入多变量模型。

本研究使用CBTRUS与NCDB最新公开数据，覆盖美国几乎全部登记上报、经分子定义的成人弥漫性胶质瘤。与既往数十年研究结论一致：非西班牙裔白人胶质瘤发病率更高；本研究进一步证实，该发病差异存在于全部分子亚型，包括IDH野生型/突变型胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤。即便校正治疗方案、社会经济地位、医疗可及性，非西班牙裔白人确诊胶质瘤后生存依旧更差。本研究拓展既往认知：IDH突变、IDH野生型胶质母细胞瘤中，非西班牙裔白人校正后死亡风险更高。非西班牙裔其他人群在IDH野生型星形细胞瘤、IDH野生型胶质母细胞瘤、IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤中校正死亡风险更低；但非西班牙裔黑人在IDH突变伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤亚组死亡风险反而升高。多变量分析提示非西班牙裔黑人发生IDH突变型肿瘤的概率下降23%。尽管大量关联达到统计学显著性，但本研究样本量巨大，可以检出部分效应量极小、不具备临床实际意义的差异（Cohen’s w＜0.1提示效应微弱）。总体而言，本研究印证成人弥漫性胶质瘤长期存在发病与生存的人群差异，同时揭示不同分子亚型的独特关联特征。

社会经济、环境因素常被用于解释癌症人群差异，但现有证据不足以解释胶质瘤巨大的发病差异。非西班牙裔白人通常医疗可及性更好，理论上可以实现更早、更准确诊断。但胶质瘤症状突出、疾病进展迅速，因此认为医疗资源不足人群大规模漏诊的可能性很低。既往研究观察到不同种族‑族裔的男女发病比、确诊年龄相近，进一步提示确诊偏倚不是发病差异的主要驱动因素。本研究同样观察到，不区分种族‑族裔，全部胶质瘤分子亚型均男性高发。多项大样本研究显示，美国县级社会经济水平越高，胶质瘤发病风险越高。例如，居住在社会经济水平最高五分位数县域的人群对比最低五分位数，胶质瘤发病相对危险度1.18（95%CI 1.15‑1.22）；即便校正上述混杂因素，非西班牙裔白人的胶质瘤发病率依旧高于其他人群；本研究在分子分型亚组中再次验证该现象，未来仍需进一步解析背后驱动因素。

电离辐射暴露是目前唯一明确的胶质瘤环境危险因素，但人群暴露水平低，无法完整解释发病的人群差异。其余被提出的环境危险因素，包括职业暴露、饮食、吸烟、饮酒，在大样本研究中均未证实与胶质瘤发生存在稳定关联。美国癌症协会报告，贫困人群接触致癌空气污染物水平可高出50%，但针对胶质瘤，目前没有有力证据证明社会劣势相关环境暴露可以解释胶质瘤的发病差异。

在缺乏明确环境危险因素的前提下，遗传因素是解释该人群差异最有说服力的假说。全基因组关联研究（GWAS）识别出多个常见、低外显度单核苷酸多态性与胶质瘤风险相关，在欧洲血统人群中关联信号最强。达到全基因组显著水平（P＜5×10⁻⁸）并且得到重复验证的关键风险位点包括TERT、CCDC26、CDKN2A/B、RTEL1、PHLDB1等。迄今为止最大规模欧洲人群荟萃分析纳入12496例病例、18190例对照，识别13个新风险位点；证实胶质母细胞瘤与非胶质母细胞瘤的遗传易感背景不同，代表不同致病通路。按照IDH突变、TERT启动子状态、1p/19q共缺失分层后，风险位点表现出亚型特异性；针对分子亚型开展的GWAS又发现更多新易感位点。例如欧洲人群中TERT位点rs2736100可升高胶质瘤患病风险，OR介于1.2‑1.3区间。上述位点大多参与端粒维持、细胞周期调控、DNA损伤修复。

欧洲、东亚人群GWAS对比发现遗传易感位点既有重合也存在差异：RTEL1（rs6010620）、TERT（rs2736100）、PHLDB1（rs498872）在中国汉族人群中同样被验证；但CCDC26（rs4295627）、CDKN2A/B（rs4977756）在亚洲人群中无显著关联，提示不同人群存在特异性遗传结构。东亚GWAS还发现欧洲人群未检出的新易感位点：STK38L（12p11.23）、RAB27A（15q15‑21.1），说明仅依靠欧洲人群GWAS不能完整诠释胶质瘤遗传易感性。针对美国非裔、西班牙裔的祖先成分关联分析提供直接证据：个体欧洲祖先成分占比越高，多种胶质瘤亚型患病风险越高，部分与欧洲祖先连锁的基因组区域会提升胶质瘤易感性。本研究观察到全部分子亚型中非西班牙裔白人发病率更高，和上述证据链相互印证，进一步巩固了遗传易感性是胶质瘤发病率主要驱动因素的理论。后续需要开展更多研究，解析不同遗传背景人群中IDH1/2突变以及其他胶质瘤分子标志物的分布特征，阐明其如何影响地区、人群水平的发病与生存结局。

局限性

依托癌症登记库开展研究存在固有局限。国家癌症登记机构不开展中心化病理复核，仅直接采纳就诊医院病理医师出具的诊断报告。既往文献提示，相较于非西班牙裔群体，西班牙裔人群随访失访率更高，生存数据完整性会受影响。本研究属于回顾性研究，分析方案未进行预注册；分析策略、变量分组均参考既往已发表文献。同时登记库无法获取部分对预后至关重要的分子、临床信息，如MGMT启动子甲基化、TERT启动子突变、患者体能状态评分，上述信息没有被系统采集录入。未来BMM数据条目进一步完善、随访时间进一步延长，有助于验证本研究结果，完整评估分子分层对胶质瘤临床结局的影响。

本胶质瘤发病及生存研究证实：在全部分子亚型中，非西班牙裔白人胶质瘤发病率高于其余种族‑族裔群体。胶质瘤的生存结局同时受分子亚型、种族‑族裔背景共同调控，凸显胶质瘤分子分型体系的复杂性与临床价值。后续应当依托癌症登记系统，完善肿瘤遗传生物标志物的常态化采集，以阐明人群差异的根源，更好服务临床预后判断。