导语

高级别胶质瘤（HGG）是中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤。即便经过手术、放疗及TMZ化疗等标准治疗，肿瘤复发仍难以避免，5年生存率不足7%。初诊HGG患者中位总生存期约15.4个月，复发后急剧缩短至7.8个月，胶质母细胞瘤（GBM）进展后中位OS仅6.1个月。复发性HGG患者长期面临“无标准方案可用”的困境，亟需突破性治疗策略。

当前复发后挽救治疗存在三重难以突破的临床痛点：第一，替莫唑胺化疗耐药普遍发生。长期烷化剂暴露会诱导肿瘤MET通路代偿性激活，直接削弱TMZ细胞毒作用，剂量密度方案、再挑战化疗有效率极低；第二，贝伐珠单抗（BEV）疗效存在天然短板。BEV仅抑制VEGF通路、延长无进展生存期，但无法改善患者总生存期；更关键的是，VEGF通路被阻断后，MET磷酸化水平显著升高，二者此消彼长，肿瘤通过MET旁路持续增殖侵袭，单一抗血管治疗难以长期控瘤；第三，血脑屏障阻隔与靶点逃逸限制靶向单药价值。多数小分子药物颅内暴露不足，而既往获批胶质瘤靶向药仅能单药用于分子阳性人群，缺乏联合策略，无法覆盖更广泛耐药人群。

2014年，江涛院士团队通过RNA测序在继发性GBM中首次发现PTPRZ1-MET（ZM）融合基因，该融合见于约15%的继发性GBM患者，且与更差预后显著相关。基于中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）数据库与多年转化研究积累，团队提出以“克服耐药”为核心的穿透疗法（Resistance-Overcoming Therapy, ROT）新策略，即以国内首款获批胶质瘤MET靶向药伯瑞替尼为核心支点，序贯联合TMZ与BEV，从根源破解化疗与抗血管治疗的双重耐药困局，为复发性HGG开辟了全新的治疗路径。

穿透疗法的本质并非简单三药叠加，而是依托伯瑞替尼独特的药理特性构建的多维阻断网络。三重协同机制紧密咬合，形成完整的抗肿瘤闭环：

研究证实，MET过表达与基因融合是TMZ耐药的核心驱动因素之一。伯瑞替尼通过高选择性抑制c-MET激酶活性，显著恢复胶质瘤细胞对TMZ的药物敏感性，从机制层面破解长期化疗后“用药无效”的临床困境。

MET与VEGF通路之间存在双向调控“串扰”：单用BEV抑制血管生成后，肿瘤细胞可通过上调MET表达实现代偿性血管新生，导致抗血管治疗失效；反之，单纯抑制MET通路也可能激活VEGF信号，加剧瘤周水肿与侵袭风险。伯瑞替尼与BEV联合应用，可同时压制两条促瘤信号通路，实现“抗增殖+抗血管”双重获益，临床表现为肿瘤强化灶持续缩小、瘤周水肿范围明显减轻。

血脑屏障是多数抗肿瘤药物难以在脑内达到有效治疗浓度的主要障碍。伯瑞替尼是具有高选择性和良好血脑屏障透过性的小分子MET激酶抑制剂，其良好的药代动力学特性确保药物在颅内达到持续有效的暴露水平。2024年4月，中国国家药品监督管理局正式批准伯瑞替尼用于既往治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO 4级）或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者，使其成为我国首个获批脑胶质瘤适应症的MET靶向药物，为穿透疗法的临床实施奠定了坚实的药学基础。

江涛院士团队回顾性收集2024年8月至2025年7月于首都医科大学附属北京天坛医院接受治疗的8例复发性HGG患者，中位年龄42.5岁，男女比3:5。5例既往接受过≥2次手术，末次病理学结果显示，少突星形细胞瘤1例（WHO2级,沿用原组织病理学诊断名称），星形细胞瘤5例（WHO2、3、4级分别为1、2、2例），GBM2例（WHO4级）。4例明确ZM融合基因状态：其中1例阴性，2例治疗前已知阳性，1例治疗前阴性而进展后检出ZM融合。1例接受伯瑞替尼+TMZ双药方案，7例接受三药联合。伯瑞替尼单药使用常规推荐剂量300 mg、每日两次，可个体化调整至200 mg甚至100 mg、每日两次；TMZ采用5/28方案（150-200 mg·m⁻²·d⁻¹，连用5天）其中例4患者因病情进展，TMZ曾调整为7/7方案（100~150 mg·m⁻²·d⁻¹，1~7、14~21 d用药，28 d为一个周期）；BEV 3-5 mg/kg，间隔4、8或12周。

全部患者中位至肿瘤缓解时间（TTR）2.2（1.3,2.4）个月，影像学可见肿瘤强化范围、瘤周水肿同步缩小，部分患者1个月即可观察到客观缓解，快速改善头痛、肢体无力、意识障碍等肿瘤相关症状，显著提升复发患者生存质量。

表1 8例接受穿透疗法治疗复发性高级别胶质瘤患者的临床资料及治疗情况

8例患者中5例后续出现疾病进展，中位PFS达11.8个月；剩余3例长期持续缓解，1例完全缓解（CR）、2例部分缓解（PR），PFS分别长达13.1、15.4、15.9个月，远超文献报道复发HGG常规挽救方案中位PFS水平。值得临床重点关注：3例停用伯瑞替尼维持TMZ/BEV单药的患者，全部出现肿瘤进展，证实伯瑞替尼持续给药是维持长期疾病控制的关键，无明确重度毒性前提下不建议随意停药。

图1 例3患者接受穿透疗法前的基线头颅MRI及随访影像学图片。

A,B.TMZ 5/28方案联合BEV治疗2个周期后肿瘤消退不明显，行穿透疗法前基线MRI均显示术区边缘及右枕叶异常信号；C,D.在BEV和TMZ基础上联合VEB，接受穿透疗法2个周期后，病灶区域强化程度减小，异常信号范围较前缩小，肿瘤疗效评价达部分缓解；E,F.继续接受穿透疗法7个周期后复查，病灶持续达部分缓解；G,H.三药联合治疗后8.5个月，右侧脑室后角新发强化灶，鉴于术区边缘及右颞枕叶病灶持续缓解、新发病灶位于放疗照射靶区内、患者一般状况良好，且经济负担较重，经多学科专家会诊，右侧脑室后角异常信号放射性损伤不除外，暂停VEB及BEV，继续TMZ 5/28方案维持化疗；I,J.TMZ5/28方案单药维持2个周期，患者逐渐出现左侧肢体无力、嗜睡，确认疾病进展。

图2 例6患者接受穿透疗法前基线头颅MRI及随访影像学图片。

A,B.行穿透治疗前，TMZ5/28方案单药维持治疗2年余，右侧脑室壁多发强化灶持续增大，伴大片水肿，考虑肿瘤复发；C,D.在TMZ基础上联合VEB和BEV，初始BEV剂量为3-5mg/kg，间隔3-4周输注1次，三药联合治疗2个周期后，右侧脑室壁强化灶几乎消失，水肿范围较前明显缩小，肿瘤治疗评效达部分缓解；E,F.穿透疗法治疗4个周期后复查，强化灶持续缓解，BEV调为间隔8周输注1次；C,H.穿透疗法治疗后6个月复查，肿瘤持续缓解；I.J.穿透疗法治疗后15个月复查，肿瘤持续缓解。

研究显示两类人群使用伯瑞替尼联合穿透疗法获益更突出：一是基线肿瘤最大径偏小、KPS功能评分≥60分、一般状况良好的复发患者；二是携带ZM融合、MET扩增或MET过表达的分子亚型，即便初始分子检测阴性，多次复发后可能出现继发性ZM融合，再次启动伯瑞替尼联合治疗仍可获得肿瘤缓解，拓宽了MET靶向治疗适用边界。

整体来看，以伯瑞替尼为核心的穿透疗法耐受性良好，无不可逆重度脏器损伤，不良反应以轻中度为主，临床干预手段成熟：

从靶点发现到药物研发、再到联合策略创新的系统成果。8例临床实践数据显示其初步有效性和可控的安全性。当然，本研究样本量小、随访时间短，部分患者缺乏分子病理诊断。获益人群特征、最佳用药方案及对OS的最终改善仍需更大规模前瞻性研究验证。但不可否认，穿透疗法为复发性HGG这一长期缺乏有效治疗手段的难治性肿瘤，提供了一条从“单靶点抑制”走向“多通路协同穿透”的新路径。

在临床实践中，我们应当充分认识伯瑞替尼的优势人群特征，合理选择患者，规范用药管理，同时密切关注联合治疗策略的最新进展。相信随着更多临床数据的积累和治疗模式的创新，以伯瑞替尼为代表的穿透疗法将引领脑胶质瘤治疗进入一个全新的时代。