PTRF又称Cavin1，最早因参与基因转录终止而被认识。此后研究发现，PTRF是细胞质膜上小凹（caveolae）的重要结构组分，对于维持小凹的形态和功能不可或缺。小凹是细胞膜上纳米尺度（60–80纳米）的杯状内陷，参与细胞内吞、胆固醇及脂质代谢、信号转导等多种过程。

天津医科大学总医院康春生教授团队通过近十年的系统工作，揭示了PTRF在GBM中的多重致病角色。该团队发现，PTRF在胶质瘤组织中高表达，其水平与病理级别升高和患者不良预后密切相关²。在机制上，PTRF通过与caveolin-1结合形成复合体，调控胶质瘤细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）的生成、转运、分泌和摄取³。更为关键的是，PTRF直接参与TMZ耐药的形成——它利用细胞外囊泡将TMZ以原药形式外排到胞外，这也是GBM原发性耐药的一个重要原因⁴。上述发现共同确立了PTRF作为GBM治疗新靶点的价值。

在阐明PTRF致病机制后，康春生教授团队采用基于受体的虚拟筛选（receptor-based virtual screening，RBVS）策略，发现了小分子抑制剂EPIC-1042。该化合物能够结合PTRF并特异性阻断PTRF与caveolin-1（CAV1）的结合。

机制方面，EPIC-1042通过阻断PTRF-CAV1相互作用，抑制小细胞外囊泡（small extracellular vesicles，sEVs）的外排，减少以sEVs为载体的TMZ外流，从而提高细胞内TMZ浓度。同时，EPIC-1042能增加PARP1上结合的p62，促使PARP1转位至自噬溶酶体降解，进而抑制碱基切除修复通路以及MGMT的PAR酰化，最终实现TMZ增敏。

该小分子化合物的专利《一种小分子化合物EPIC-1042、药物组合物及其制备方法和应用》⁶，由天津医科大学总医院申请并获批。EPIC-1042是首个靶向PTRF-CAV1蛋白互作界面的小分子抑制剂，其专利授权为这一全新作用机制的药物奠定了知识产权基础。

尽管EPIC-1042在临床前展现出良好的抗肿瘤活性，但传统小分子抑制剂通常需要持续占据靶点才能维持药效，可能面临药物暴露波动和靶点突变耐药等问题。为了获得更持久的靶点抑制，康春生教授团队借助计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD），进一步开发了靶向PTRF的PROTAC分子EPIC-0726。

EPIC-0726的设计思路十分清晰：以Cullin 4 RING E3泛素连接酶（CRL4^CRBN）作为E3连接酶，以来那度胺为CRBN配体，以EPIC-1042为PTRF配体，并从药明康德Linker分子库中筛选出最优Linker。这一结构使EPIC-0726能够同时结合PTRF与E3泛素连接酶，诱导PTRF经泛素-蛋白酶体系统被定向降解。

实验数据显示，EPIC-0726在TBD-0220 GBM细胞中对PTRF的半数降解浓度（half-maximal degradation concentration，DC₅₀）为8.12 μM，最大降解率（maximum degradation，D_max）达到85.37 %（EPIC-0726 15μM）。在胰腺癌（PANC-1）、肝癌（HepG2）、肺癌（A549）和乳腺癌（MDA-MB-231）细胞系中，该化合物同样能有效诱导PTRF降解，DC₅₀分别为10.95 μM、3.59 μM、6.00 μM和6.60 μM。

在机制上，EPIC-0726降解PTRF后会破坏E3连接酶复合物核心组分RBX1的稳定性，进而产生双重效应：一是抑制K63多聚泛素链介导的ERK1/2/AKT信号通路激活；二是削弱K48依赖的蛋白酶体降解途径，使p21蛋白变得更加稳定。研究团队将这一机制命名为“PEAKS”——即通过PTRF-RBX1调控轴，以ERK1/2/AKT激酶抑制和p21稳定来实现蛋白降解策略增强的TMZ疗效。

体内实验进一步证实，EPIC-0726单药即可抑制GBM生长，与TMZ联用显示出协同作用，且疗效优于EPIC-1042。

EPIC-0726的PROTAC化合物专利《一种PROTAC化合物及其制备方法和作为靶向PTRF/Cavin1的降解剂的应用》⁸，已于2026年7月由天津医科大学总医院申请并获批，覆盖了化合物结构、制备方法及其在抗癌药物中的用途。

EPIC-1042与EPIC-0726两项专利的先后获批，标志着PTRF靶向药物的研发已初步完成了从靶点验证、分子发现到知识产权保护的全链条布局。两类药物作用模式形成了互补：EPIC-1042以“占位驱动”阻断蛋白互作，而EPIC-0726则以“事件驱动”诱导靶蛋白降解。后者在理论上具有亚化学计量的催化活性、更持久的药效学特征以及克服耐药的潜力。

然而，从专利走向临床仍有一系列问题需要解决。尽管EPIC-0726已展示出口服给药的有效，但如何进一步提高其口服生物利用度和血脑屏障穿透能力是绕不开的挑战。此外，PTRF作为小凹结构的关键组分，其系统性降解对正常组织脂质代谢和信号转导的潜在影响，还有待全面评价。在后续临床试验中，针对GBM患者PTRF表达水平的伴随诊断策略、联合用药方案的优化等，也需要进一步探索和明确。

PTRF靶点的研究历程提供了一个从基础发现到转化应用的完整样本：从最初作为结构蛋白被认识，到GBM致病机制的逐步解析，再到小分子抑制剂和PROTAC降解剂的相继问世。这一路径也折射出当前神经肿瘤药物研发的一个大趋势——靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）技术正成为传统小分子抑制剂之外的重要新药研发方向。

随着EPIC-1042和EPIC-0726两项核心专利的落地，PTRF靶向药物的临床转化进程有望加速。对于长期受困于TMZ耐药的GBM患者而言，这或许意味着新的治疗可能。我们将持续关注这一领域的后续进展。

1. Hong B, Kang C. DDDR-17. PTRF/Cavin1, from a biomarker to a therapeutic target in glioblastoma. Neuro-Oncology. 2025; 27(Supplement_5):v165-v166.

2. Huang K, Fang C, Yi K, et al. The role of PTRF/Cavin1 as a biomarker in both glioma and serum exosomes. Theranostics. 2018; 8(6):1540-1557.

3. Wang L, Yang C, Wang Q, et al. Homotrimer cavin1 interacts with caveolin1 to facilitate tumor growth and activate microglia through extracellular vesicles in glioma. Theranostics. 2020; 10(15):6674-6694.

4. Yang E, Wang L, Jin W, et al. PTRF/Cavin-1 enhances chemo-resistance and promotes temozolomide efflux through extracellular vesicles in glioblastoma. Theranostics. 2022; 12(9):4330-4347.

5. Hong B, Yang E, Su D, et al. EPIC-1042 as a potent PTRF/Cavin1–caveolin-1 interaction inhibitor to induce PARP1 autophagic degradation and suppress temozolomide efflux for glioblastoma. Neuro-Oncology. 2024; 26(1):100-114.

6. 康春生，洪彪，王琦雪，崔晓腾，王蕴非；一种小分子化合物 EPIC-1042、药物组合物及其制备方法和应用。专利号：ZL202311020269.1。

7. Hong B, Su D, Cui X, et al. PEAKS activation by PROTAC EPIC-0726 potentiates temozolomide in glioblastoma via K63/K48 ubiquitination-dependent ERK/AKT suppression and p21 stabilization. Neuro-Oncology. 2026; 28(3):597-612.

8. 康春生，洪彪，王琦雪，崔晓腾，战琦；一种PROTAC化合物及其制备方法和作为靶向PTRF/Cavin1的降解剂的应用。专利号：ZL202511030883.5。

康春生 教授

天津医科大学总医院