背景：异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）突变型2级胶质瘤是一类弥漫性生长、进展缓慢的恶性脑肿瘤，患者长期预后不佳。在针对IDH1/2突变型2级胶质瘤患者开展的III期INDIGO研究（ClinicalTrials.gov注册号：NCT04164901）中，预设中期分析（数据截止日期：2022年9月6日）结果显示：可透过血脑屏障的口服IDH1/2突变双重抑制剂伏昔尼布与安慰剂相比，其经盲态独立评审委员会（BIRC）评估的主要终点无进展生存期（PFS）、关键次要终点至下一次干预时间（TTNI）均获得具有统计学显著性和临床意义的改善。截至2023年3月7日揭盲时，额外6个月的随访数据显示，伏昔尼布组中位PFS尚未达到（95% CI 22.1-NE），安慰剂组为11.4个月（95% CI 11.1-13.9）。伏昔尼布组中位TTNI尚未达到（95% CI NE-NE），安慰剂组为20.1个月（95% CI 17.5-27.1）。本文报告了截至2025年1月17日伏昔尼布组的最新疗效与安全性结果。总结INDIGO几次数据更新的时间线如下：

图1：INDIGO研究数据更新时间线

方法：研究主要入选标准包括：仅接受过手术治疗的残留/复发性IDH1/2突变型2级少突胶质细胞瘤或星形细胞瘤患者；年龄≥12岁；卡氏功能状态评分（KPS）≥80分；存在可测量的非强化病灶；无需立即接受放化疗。患者按1:1比例随机分配至伏昔尼布组（40mg每日一次，28天为一周期）或安慰剂组。研究揭盲后，允许安慰剂组患者交叉接受伏昔尼布治疗。主要终点为经BIRC评估的影像学PFS，关键次要终点为TTNI。

图2：INDIGO研究设计

结果：共331例患者接受随机分组，其中伏昔尼布组168例，安慰剂组163例；全组中位年龄40.0岁（范围：16-71），少突胶质细胞瘤172例，星形细胞瘤159例；末次手术到随机化的中位时间为2.5年（0.2–5.2）。截至2025年1月17日，168例伏昔尼布组患者中有98例（58.3%）仍在接受治疗，中位随访时间为41.6个月（95% CI 40.5-42.7）。从随机化日期开始计算，随着随访时间的延长，伏昔尼布的抗肿瘤疗效进一步彰显。经BIRC评估的伏昔尼布组中位PFS，已从2022年9月中期分析的27.7个月（95%CI 17.8–NE），经2023年3月揭盲时重估为尚未达到（NE，95%CI 22.1–NE），在此次更新中进一步确认为44.1个月（95%CI 27.7–NE）。

客观缓解率（ORR）亦随随访深入逐步提升，从2022年9月的10.7%，提高到2023年3月的11.9%，在2025年1月达到20.8%。48个月时，伏昔尼布组48.2%（95% CI 38.4-57.3）的患者仍未进展；中位TTNI仍未达到（95% CI 52.0-NE），74.2%（95% CI 65.8-80.8）的患者仍无需后续治疗。中位总生存期（OS）尚未达到。伏昔尼布的安全性特征与既往报道一致，未发现新的安全性信号。

结论：在这项针对IDH1/2突变型2级胶质瘤靶向治疗的随机III期研究中，伏昔尼布组超过3年的随访结果进一步验证了PFS和TTNI获益的稳健性，证实该药物具有长期持续的治疗获益。目前伏昔尼布已在全球超过40个国家获批，用于IDH1/2突变型2级胶质瘤患者的术后单药治疗。

图3：伏昔尼布对比安慰剂治疗的PFS Kaplan-Meier分析

图4：伏昔尼布组TTNI Kaplan-Meier分析

图5：伏昔尼布组经BIRC评估的ORR结果

IDH突变型2级胶质瘤的传统管理长期陷于两难：过早放化疗带来认知损伤风险，单纯观察等待又无法阻止肿瘤不可逆的浸润性生长。INDIGO研究的41.6个月随访更新数据，为这一困境提供了革命性的破解路径。

在本次更新中，经盲态独立审查委员会评估的伏昔尼布组中位PFS已达44.1个月，而安慰剂组仅为11.4个月，意味着伏昔尼布将疾病控制的中位时限拉长了近三倍。但深层意义不止于数字本身——传统放化疗的PFS获益多伴随急性毒性累积，而伏昔尼布的PFS曲线呈现持续分离且无交叉趋势，提示其抑制肿瘤生长的效应并非暂时的细胞周期阻滞，而是通过对IDH突变酶活性的持续压制，逐步逆转2-HG驱动的表观遗传异常，从而降低了肿瘤的增殖驱动力，使得患者在长达数年的时间内维持影像学稳定，而无需承受传统治疗对神经认知功能的冲击。

至后续干预时间尚未达到中位数（95% CI下限已超过52个月），且48个月时74.2%的患者无需接受放化疗或再次手术。放化疗的延迟不仅是时间维度的胜利——对于平均年龄仅40岁左右的患者群体，每推迟一年细胞毒性治疗，就意味着记忆、执行功能和远期继发肿瘤风险获得一年的窗口期。伏昔尼布将这一窗口扩展至数年，切实将胶质瘤从“短期内必须干预的恶性疾病”转化为“可长期慢性管理的靶向驱动疾病”，这是治疗理念的根本跃迁。

ORR经盲态审查评估已达20.8%，且这一数值随随访时间延长而持续攀升。与化疗在数个周期内达到最大反应不同，伏昔尼布的肿瘤缩小效应呈时间依赖性累积，这一特征恰好映射了IDH突变肿瘤的病理本质：肿瘤进展依赖表观遗传紊乱的逐步堆叠，而靶向抑制同样需要足够时间以“擦除”异常甲基化印记。持续治疗至中位38.3个月仍有过半患者坚持用药，进一步印证了这种长期坚持用药的临床获益远大于风险。

绝大多数≥3级的肝酶异常集中于治疗启动后的前12个月内，后期新发严重肝损伤极为罕见。这可能代表着患者在度过早期监测密集期后，可能无需频繁往返医院，提升了长期用药的依从性和生活质量。伏昔尼布也由此具备了作为社区可及、居家长期口服药物的完备条件。

背景：IDH1/2突变在胶质瘤发展早期出现，并驱动弥漫性胶质瘤的肿瘤发生。2级mIDH1/2胶质瘤是不可治愈的脑肿瘤，预后不佳。癫痫是胶质瘤患者最常见的症状，严重影响生活质量、独立性和认知能力，并可在病程的任何阶段发生。约40%的患者在确诊时即有癫痫发作，30%的患者在疾病过程中对联合治疗产生耐药。伏昔尼布是一种口服、可穿透血脑屏障的mIDH1/2双重抑制剂，已在全球40多个国家获批用于治疗2级mIDH1/2胶质瘤。该批准是基于3期INDIGO研究（NCT04164901）中显示的积极临床结果，包括肿瘤体积缩小和PFS的改善。我们在INDIGO研究中调查了伏昔尼布长期治疗对mIDH1/2胶质瘤患者癫痫发作活动和生活质量的影响。

方法：研究纳入了癫痫控制良好的患者，排除了癫痫未受控制的患者。整个研究期间，研究者可根据需要酌情决定是否给予抗癫痫药物。本次分析排除了安慰剂组患者交叉（到伏昔尼布组）后的数据。使用癌症治疗功能评估量表-脑（FACT-Br）中的癫痫子量表（ES）测量癫痫发作情况，并通过时间-事件分析评估变化。使用负二项回归模型，基于2023年数据截止点（DCO）和2025年1月DCO（2026年2月数据提取日期）的数据，对继续接受伏昔尼布治疗或仍在接受治疗的患者进行了治疗期间癫痫发作次数的探索性分析。

结果：伏昔尼布治疗对癫痫发作具有持续、积极的长期影响。接受伏昔尼布治疗的患者癫痫发作次数实现了长期稳定，尤其是在少突胶质细胞瘤患者中尤为明显。即使在有癫痫负担的患者中，伏昔尼布治疗也能持续保持良好的生活质量。与安慰剂相比，伏昔尼布组年人均癫痫发作率比值为0.28，意味着发作风险降低了72%（P=0.0002），且随着治疗时间延长，癫痫发作的次数和严重程度均有所降低。此外，在存在癫痫负担（≥1次癫痫发作）的患者中，伏昔尼布显著延缓了FACT-Br和FACT-Br BrCS评分首次恶化的时间（风险比[95% CI]：FACT-Br，0.38 [0.15-1.00]，P=0.0435；FACT-Br BrCS，0.32 [0.11-0.91]，P=0.0263）。

结论：综上，在研究期间出现≥1次癫痫发作的IDH1/2突变型胶质瘤患者中，长期使用伏昔尼布治疗总体上可持续降低癫痫发作的频率和严重程度，并延缓生活质量的恶化。这些结果提示，伏昔尼布可能为经历癫痫发作的患者带来额外的生活质量获益。

图6：伏昔尼布对比安慰剂对癫痫发作率的数据

图7：伏昔尼布对比安慰剂总体及伴癫痫发作患者FACT-Br Kaplan-Meier分析

低级别胶质瘤的临床管理长期存在一个被疗效指标遮蔽的盲区：肿瘤生长缓慢，但癫痫作为首发症状困扰着绝大多数患者，其对工作能力、生活质量的影响，有时甚至超越肿瘤本身。INDIGO的探索性分析数据揭示，与安慰剂相比，伏昔尼布组年人均癫痫发作率比值为0.28，这不是轻微改善，而是临床意义上的级别跃迁——这意味着一名每月发作数次的患者，在接受伏昔尼布治疗后可能数月甚至整年仅偶发一次。更关键的是，这一效应呈持续、稳定趋势，而非初期短暂控制后反弹，排除了耐受或脱靶的可能。

分析明确显示，影像学进展患者的癫痫发作率远超无进展者，两者呈强相关。这为伏昔尼布的抗癫痫机制提供了因果链证据：肿瘤的微小体积增加或浸润范围扩大，改变了局部神经元微环境——谷氨酸过量释放、γ-氨基丁酸能抑制减弱、局部脑电同步性异常，从而点燃癫痫灶。伏昔尼布通过抑制IDH突变酶活性，降低2-HG对星形胶质细胞和神经元的兴奋性毒性，从根本上切断了这一链条，实现了稳定且病因指向性的癫痫控制效果，因为它的靶点是致痫的源头而非下游通道。

使用FACT-Br及BrCS评估，伴有癫痫的患者接受伏昔尼布后，FACT-Br总分的首次恶化风险降低62%（HR=0.38），脑癌子量表恶化风险降低68%（HR=0.32）。降低六成以上的恶化风险，意味着伏昔尼布将患者从“带瘤+癫痫”的双重困境中解放出来，癫痫控制稳定后，患者能恢复重返工作岗位、减少对家属照护的依赖，这些维度无法单凭PFS来量化，却能够让患者“活得久、活得好”。

“无症状”并不等同于“无需干预”，凭借伏昔尼布对癫痫负荷和生活质量的显著改善，足以证实在术后早期启动靶向治疗的合理性。它标志着胶质瘤管理从“等待肿瘤进展再处理”转向“主动靶向肿瘤以控制症状”的新模式，治疗获益不再仅仅通过影像胶片上的病灶尺寸来丈量，而是通过患者每一天的癫痫日记和生活功能评分来真实体现。

弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）是预后最差的儿童肿瘤。BIOMEDE是一项随机II期临床试验，在经活检确诊的DIPG患儿中，比较表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼分别联合放疗的OS疗效。所有肿瘤标本均由中心实验室采用免疫组化方法检测生物标志物（EGFR过表达或PTEN表达缺失），同时完成全外显子组测序和RNA测序。研究另纳入66例符合相同入选标准、既往接受过以替莫唑胺为基础方案治疗的患儿作为历史对照队列，用于疗效比较。共233例患儿接受随机分组，若患儿肿瘤不存在相应生物标志物，则不会被分配至对应治疗组。最终36例接受厄洛替尼治疗，102例接受达沙替尼治疗，95例接受依维莫司治疗。因主要终点未达到预期疗效，试验经独立数据监查委员会建议提前终止。三个治疗组的中位OS（从活检确诊开始计算）均与历史对照队列（中位OS=10.8个月，95% CI 9.5-13.0）无统计学差异（厄洛替尼组中位OS=9.7个月，95% CI 7.8-14.6；达沙替尼组OS=9.9个月，95% CI 8.8-11.2；依维莫司组OS=11.9个月，95% CI 10.7-14.2）。依维莫司组的眼部、肾脏、皮肤及胃肠道不良反应发生率以及因毒性导致的治疗中止率（次要终点）均显著更低。多因素分析结果显示，TP53突变（常伴随多种染色体结构异常）是患儿生存期不良的最强预测因子（风险比为2.8，95% CI 1.9-4.2，P<0.0001）。mTOR通路的突变与激活均与患儿对依维莫司的更佳应答相关。4例接受mTOR抑制剂治疗的长期生存者在确诊后超过6年仍存活且无需治疗。通过全面的肿瘤分子谱分析，BIOMEDE试验验证了预后生物标志物，以及具有临床指导价值且可用于未来临床试验的伴随诊断生物标志物。ClinicalTrials.gov注册号：NCT02233049。

图8：试验主要研究终点。本图展示基于随机分组的各治疗组OS两两对比的主要终点数据，分析采用意向性治疗（ITT）人群，纳入所有随机受试者（含未实际接受分配药物的患者）。采用Kaplan-Meier法估算OS，统计起点为随机化日，终点为全因死亡。（a）厄洛替尼 vs 达沙替尼总生存曲线；（b）依维莫司 vs 厄洛替尼总生存曲线；（c）依维莫司 vs 达沙替尼总生存曲线；（d）依维莫司、达沙替尼两组PFS对比。

目的：GBM AGILE试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT03970447）是一项II/III期贝叶斯自适应注册性平台试验，旨在评估多个试验组与共同对照组的疗效差异，主要终点为OS。瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，在II期REGOMA试验中显示对复发（RD）胶质母细胞瘤具有OS获益，因此作为首个研究性治疗组进入GBM AGILE试验。

方法：在GBM AGILE试验中，瑞戈非尼组纳入的患者亚型为新诊断非甲基化（NDU）和RD胶质母细胞瘤。前瞻性定义的亚型集合（即试验组人群特征集）包括NDU、RD和全人群（NDU+RD）。作为GBM AGILE试验的首个研究性治疗组，瑞戈非尼组与对照组按1:1等比例随机分配。对照组治疗方案为：新诊断患者采用替莫唑胺联合放疗，复发患者采用洛莫司汀。疗效通过OS风险比（HR，试验组/对照组）进行评估，当贝叶斯获益概率（HR<1.00）≥98%时认为具有统计学获益。每月开展疗效有限性分析，当所有人群特征集的贝叶斯预测检验效能均<25%时，判定为疗效有限并停止入组。入组停止后继续随访12个月。

结果：最终分析显示，瑞戈非尼组在RD或NDU胶质母细胞瘤中均未显示OS改善。中位HR分别为1.05（NDU人群）、1.07（RD人群）和1.07（全人群），最终获益概率（HR<1.00）分别为0.421（NDU人群）、0.312（RD人群）和0.296（全人群）。与对照组相比，瑞戈非尼与毒性反应增加相关。

结论：GBM AGILE试验结果显示，瑞戈非尼在RD（洛莫司汀对照）或NDU（替莫唑胺联合放疗对照）胶质母细胞瘤中均未优于对照治疗，且毒性反应发生率更高。目前美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将瑞戈非尼移除，不再推荐其作为复发胶质母细胞瘤的治疗选择。

图9：（A）NDU、（B）RD胶质母细胞瘤受试者随机分瑞戈非尼组/对照组最终OS；（C）KM OS结果（月），中位值基于贝叶斯模型。

胡韶山 教授

浙江省人民医院

二级教授、主任医师、博士生导师

中国抗癌协会理事会理事；中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会第二届主任委员、外科学组组长；中国临床肿瘤学会肿瘤光动力治疗专家委员会副主任委员；中国医师协会神经外科分会全国委员、脑胶质瘤专业委员会全国委员；中国医师协会周围神经专业委员会常务委员；中华医学会激光医学分会光动力治疗与肿瘤学组副组长；中国卒中学会脑出血微创治疗分会常务委员；中国光学会激光医学分会副主任委员；浙江省脑外伤治疗与康复专业委员会主任委员；浙江省老卫生工作者协会神经外科专业委员会主任委员；浙江省医学会神经外科分会副主任委员；浙江省保健委员会第四届保健会诊专家；浙江省医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员；浙江省心脑血管预防与控制专业委员会副主任委员；浙江省医师协会神经外科医师分会常务委员；浙江省卒中学会第二届理事会常务理事等；中国医药教育协会神经外科装备发展促进分会常务委员；中日神经外科联盟委员，理事；中国微侵袭神经外科杂志编辑

主持国家级科研课题6项（国家自然科学基金4项，中国博士后基金1项，教育部新世纪优秀人才支持计划1项）和浙江省医学领军人才支持计划等省市级课题多项；国内外各级杂志发表文章150余篇，其中在NATURE子刊、柳叶刀子刊等国际著名期刊发表 SCI收录论文60余篇，影响因子超300；获得中国发明创业奖创新奖一等奖1项，中国抗癌协会科技创新奖1项，省政府科技进步二等奖1项、三等奖3项，省高校科学技术奖1项，省医药卫生科技进步一等奖1项，2等奖2项，省卫生厅医疗新技术奖多项；作为主编、副主编撰写多部相关指南和规范

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