在所有原发性脑肿瘤里，胶质母细胞瘤（GBM）是最凶险的存在之一。它像一张密网钻进脑组织，即便手术、放化疗齐上阵，也很难彻底清除，患者的中位生存期往往不足两年。

而在临床与基础研究中，有个长期未解的反常现象：同样是胶质母细胞瘤，一类会帮肿瘤逃避免疫攻击的免疫细胞——粒细胞型髓系来源抑制细胞（gMDSC）——只会显著拉低女性患者的生存期，在男性患者中却没有明确的影响。究竟是什么造成了这种性别差异？背后的机制始终没人能说清。

近日发表于《Nature Cancer》（IF：28.0）的一项研究给出了出乎意料的答案：大脑中最常见的抑制性神经递质GABA，正是开启这一性别特异性免疫抑制的关键钥匙。

找到GABA这个关键因子，其实是个意料之外的收获。

为了弄清gMDSC在胶质瘤性别差异中的作用，研究团队重新分析了过往研究中所有预测可靶向MDSC通路的候选药物数据集。按照过往的认知，MDSC的功能大多由炎症因子调控，因此G-CSF、白介素-1这类经典炎症通路本应是筛选的主角，可GABA通路调节剂的出现，一下子抓住了研究者的注意力。

在此之前，已有研究发现GABA能在外周肿瘤中参与免疫抑制，但中枢神经系统里的GABA，始终是作为“神经递质”被研究——它负责调节神经元的兴奋度，和睡眠、情绪、肌肉放松息息相关，没人想到它还能调控脑肿瘤里的免疫细胞。

顺着这个意外的线索，研究团队一步步验证了猜想。他们首先确认，小鼠的gMDSC上确实高表达GABA_B受体；而当他们给体外培养的MDSC加入GABA后，一个清晰的性别差异出现了：只有雌性小鼠来源的gMDSC内，免疫抑制相关的L-精氨酸出现了显著积累，雄性来源的细胞几乎没有变化。

进一步拆解机制后，完整的通路逐渐清晰：GABA结合gMDSC上的GABA_B受体后，会促进L-精氨酸通过转运体CAT2B进入细胞，上调下游的NOS2合成酶，最终生成大量过氧亚硝基阴离子——这种物质会直接抑制T细胞的增殖与杀伤功能——相当于给肿瘤的免疫防线加上了一把锁，让负责杀伤癌细胞的T细胞彻底“罢工”。

细胞层面的验证也印证了这条通路：用临床常用的GABA_B受体激动剂巴氯芬处理小鼠，确实会诱发T细胞功能紊乱；而无论是敲除L-精氨酸转运体CAT2B、用药物抑制NOS2，还是清除过氧亚硝基阴离子，都能逆转GABA带来的免疫抑制效应。

GABA调控gMDSC介导的胶质母细胞瘤免疫抑制

细胞层面的机制成立，在活体动物里是否同样有效？

研究团队用免疫健全的原位胶质瘤小鼠模型给出了答案：给小鼠使用巴氯芬激活GABA_B通路后，只有雌性小鼠的肿瘤生长明显加速，雄性小鼠的肿瘤进展完全不受影响。更关键的是，在体外直接给肿瘤细胞添加GABA或巴氯芬，并不会改变肿瘤细胞的增殖速度——这彻底说明，GABA不是直接刺激癌细胞生长，而是完全通过调控免疫微环境，间接帮肿瘤“突围”。

反过来，阻断这条通路的效果也十分明确。研究团队使用GABA_B受体拮抗剂处理荷瘤小鼠后，雌性小鼠的生存期得到了显著延长，肿瘤内部浸润的gMDSC的NOS2表达明显下降，免疫抑制的特征被大幅削弱。

为了确认这个发现在人类身上同样成立，研究团队进一步分析了临床患者的样本数据：女性胶质瘤患者的肿瘤浸润免疫细胞中，GABA受体的表达量显著高于男性；高级别胶质瘤患者的肿瘤组织里，女性样本的GABA含量也更高，和小鼠实验的结果完全吻合。就连健康人外周血的免疫细胞，用巴氯芬刺激后，也是女性来源的gMDSC出现了NOS2积累的特征。

这项发现刷新了领域对GBM免疫微环境的认知。过去，研究大多聚焦于神经元活动对肿瘤细胞的直接促生长作用，或是单独分析免疫细胞的功能，却很少把神经递质、免疫调控、性别差异三者放在同一张网络里。而这项研究第一次证实，大脑中丰度极高的GABA，会通过免疫细胞以性别特异性的方式塑造肿瘤微环境，补上了“神经-免疫-肿瘤”交互网络的关键一块。

和所有突破性研究一样，这项发现也留下了不少待解的问题。

目前，研究团队还没有明确驱动这一效应的GABA的具体来源，尽管结合大脑的细胞环境推测，GABA能神经元是最可能的供给者，但还缺少直接的实验证据。而最核心的谜题——为什么这条通路只在雌性中显著生效？究竟是性激素的调控，还是性染色体上的基因差异在起作用？也需要后续更深入的研究才能给出答案。

但这并不影响这项研究的临床价值与启发意义。

从治疗的角度看，GABA_B通路为女性GBM患者提供了极具潜力的个性化靶点。尤其是巴氯芬这类GABA_B受体的调节剂，本就是临床应用多年的成熟药物，后续可以快速探索老药新用的可能，通过阻断GABA_B通路解除免疫抑制，和免疫治疗联用提升疗效。

往更深远的层面看，这项研究也在重塑我们对脑肿瘤的认知。胶质母细胞瘤从来不是单纯的癌细胞疾病，它扎根在大脑这个复杂的神经环境里，神经元、神经递质、免疫细胞、癌细胞彼此交织，共同决定了肿瘤的进展与治疗的响应。而性别这一常常被标准化实验“控制掉”的变量，恰恰藏着突破治疗瓶颈的关键线索。

当我们不再用统一的视角看待所有患者，当我们开始重视神经与免疫的交互作用，或许距离攻克胶质母细胞瘤这个顽疾，就能再往前迈进一步。

原文出处：

McDonald, M. F., & Deneen, B. (2026). GABA shapes GBM immune responses in a sex-dependent manner. Nature Cancer. https://doi.org/10.1038/s43018-026-01183-6