近日，复旦大学附属华山医院中枢神经系统淋巴瘤多学科团队在国际权威期刊《Journal of Hematology&Oncology》（中科院1区Top，IF=40.4）发表了一项重要研究成果。该研究首次从分子机制层面揭示了BTK抑制剂奥布替尼联合化疗方案（ORMD）治疗新诊断原发性中枢神经系统大B细胞淋巴瘤（PCNS-LBCL）的增效机制，为其提供了高效的靶向治疗新策略，并验证了脑脊液ctDNA（CSF-ctDNA）在疗效监测中的重要价值。
Yuan, Y., Dai, B., Zhong, H., Zheng, J., Fan, Z., Chen, D., Wang, Q., Wu, H., Li, Y., Zhu, P., Ding, T., Wang, S., Wu, K., Zhang, Y., Wang, Z., Feng, R., Zhu, F., Zheng, K., Qin, Z., Yang, B., … Chen, T. (2026). BTKi orelabrutinib improved the outcome of newly-diagnosed PCNS-LBCL by alleviating MyD88L265P-induced PIM1 stability. Journal of hematology & oncology, 19(1), 42.
https://doi.org/10.1186/s13045-026-01812-8
临床痛点：PCNS-LBCL的靶向治疗“无据可依”
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）侵袭性高，生物学行为与免疫特性十分独特。发病时绝大多数患者的病灶仅局限于中枢神经系统，且常规药物难以透过血脑屏障。目前，大剂量甲氨蝶呤仍是该病的标准一线治疗方案。原发性中枢神经系统大B细胞淋巴瘤（PCNS-LBCL）是PCNSL最主要、最常见的病理亚型，而B细胞淋巴瘤的靶向药物治疗PCNS-LBCL仍因缺乏基础研究证据而受限。
机制突破：揭示MyD88-BTK-PIM1信号轴
PCNS-LBCL中存在高频的MyD88 L265P、CD79B和PIM1基因突变。其中，原癌蛋白PIM1作为一种激酶，与淋巴瘤细胞的存活及免疫逃逸密切相关。研究团队首先发现，在MyD88L265P突变的PCNS-LBCL患者肿瘤组织中，PIM1蛋白表达显著高于野生型患者，且PIM1与BTK蛋白水平呈显著正相关。进一步的体外实验证实，MyD88L265P突变能招募更多BTK，并增强BTK与PIM1的相互作用，通过促进PIM1蛋白在S36位点的磷酸化，延长其半衰期，从而稳定这一关键的促癌蛋白。而高选择性BTK抑制剂奥布替尼能有效阻断这一通路。研究显示，奥布替尼治疗可显著缩短PIM1蛋白半衰期，减少其磷酸化并增加泛素化，从而加速PIM1降解，且这一效应发生在蛋白水平而非转录水平。在过表达PIM1的细胞中，奥布替尼诱导的促凋亡和抗增殖效应被显著削弱，进一步验证了靶向BTK降解PIM1是奥布替尼发挥抗肿瘤作用的核心机制。动物模型研究进一步证实了奥布替尼的临床转化潜力。在患者来源（PDX）及细胞株来源（CDX）的颅内异种移植小鼠模型中，奥布替尼展现出出色的血脑屏障（BBB）透过能力，为颅内病灶的有效暴露提供了保障。无论是单药还是与甲氨蝶呤（MTX）联用，奥布替尼均能显著促进肿瘤细胞凋亡、降低增殖指数并有效控制颅内肿瘤负荷，为临床应用提供了坚实的体内药效学证据。
临床验证：ORMD方案显著带来患者生存获益
基于临床前研究的积极结果，研究团队通过BOIN设计开展了前瞻性剂量递增临床试验，评估奥布替尼联合利妥昔单抗、大剂量甲氨蝶呤和地塞米松（ORMD方案）在13例新诊断PCNS-LBCL患者中的疗效与安全性。研究结果显示对于患者的总缓解率（ORR）达84.6%（11/13），完全缓解率（CRR）达76.9%（10/13），其中在剂量水平3（DL3）的患者中CRR达到100%。此外，其显著延长了患者生存期，中位无进展生存期（PFS）为25.3个月。在真实世界倾向性评分匹配（PSM）分析中，与未使用奥布替尼的RMD方案相比，ORMD方案与患者客观缓解率显著相关。
创新监测：CSF-ctDNA，更精准的疾病“预警器”
研究团队还系统分析了47例患者的配对肿瘤组织、血浆和脑脊液（CSF）ctDNA样本。结果显示，CSF-ctDNA与肿瘤组织基因突变谱一致性远高于血浆ctDNA。重要的是，在13例前瞻性队列患者中，所有获得CR/PR的患者均实现CSF-ctDNA转阴，而4例出现CSF-ctDNA波动的患者最终均被证实疾病进展（PD）。上述结果表明，CSF-ctDNA有望作为PCNS-LBCL疗效监测和早期复发预警的可靠液体活检工具。
总结
本研究首次从“靶向降解PIM1蛋白”这一全新角度阐明BTK抑制剂治疗PCNS-LBCL增效机制的研究。它不仅为ORMD方案作为新诊断PCNS-LBCL一线诱导治疗提供了坚实的分子依据和初步临床证据，更开创性地确立了CSF-ctDNA在疗效动态评估中的核心价值。该成果有望推动PCNS-LBCL进入“靶向联合、精准监测”的个体化治疗新时代。
通讯作者简介
陈彤 教授
复旦大学附属华山医院
主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属华山医院血液科主任
复旦大学附属华山医院医学研究院副院长兼临床研究中心主任
上海市领军人才、上海市医学领军人才、上海市浦江人才、教育部新世纪优秀人才、上海市优秀学术带头人
中华医学会血液学分会委员
中国医师协会血液科医师分会委员
中国生理学会血液生理专委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国康复协会血液病康复专委会委员
上海市医师协会血液医师分会副会长
上海市医学会血液学分会副主任委员
毛颖 教授
复旦大学附属华山医院
主任医师，教授，博士生导师，长江学者，国家杰出青年基金获得者
“百千万人才工程”国家级人选、卫生部有突出贡献中青年专家
复旦大学附属华山医院院长
国家神经疾病医学中心执行主任
复旦大学附属华山医院神经外科常务副主任
复旦大学神经外科研究所副所长
上海市脑功能重塑和神经再生重点实验室主任
中华医学会神经外科学分会主任委员
中国医师协会神经外科分会副会长
上海市医学会脑机融合和神经调控分会主任委员
史之峰 教授
复旦大学附属华山医院
神经外科副主任医师、研究员、临床副教授
上海市神经再生与细胞治疗工程技术研究中心副主任
复旦大学博士生导师，赣南医科大学硕士生导师
教育部青年长江学者，上海市东方英才领军人才
华山医院医学研究院副院长，江西省兴国县人民医院副院长（挂职）
现担任中国神经科学学会神经外科学基础与临床分会秘书长、中国医师协会脑胶质瘤专委会青年工作组副组长、上海市医学会神经外科分会青年委员会副主任委员、上海市抗癌协会神经肿瘤专委会副主任委员、上海市青联委员
在Radiology、Neuro-Oncology、JITC等国际权威杂志发表SCI论文50余篇，主持科技部重点研发计划1项、国自然项目3项，授权国家发明专利10项，转化金额超过750万元，入选“曙光计划”、“启明星”、“复旦大学卓识人才” 等人才计划，获得上海市医疗卫生系统青年人才最高奖项“银蛇奖”一等奖、上海市杰出专科医师、上海市五四青年奖章、上海市杰出青年医学人才、“王忠诚”青年医师奖、世界神经外科联盟YNS Award、日内瓦发明金奖等荣誉称号
庄冬晓 教授
复旦大学附属华山医院
医学博士，复旦大学附属华山医院神经外科主任医师，复旦大学硕士研究生导师
中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会常委
中国医药教育协会医学国际交流促进工作委员会副主任委员
上海市医学会神经外科分会青年委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会副主任委员
上海市抗癌协会青年理事
中国医师协会脑胶质瘤专委会外科手术专委会委员
中国医师协会脑胶质瘤专委会分子诊疗专委会委员
《中国癌症杂志》青年编委
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