近日，中南大学湘雅医学院神经外科刘庆教授团队联合南方科技大学医学院生化系、稳态医学研究院助理教授洪鑫团队，以及深圳市儿童医院、空军军医大学西京医院、中山大学肿瘤防治中心团队在Cancer Discovery杂志在线发表了题为“GPNMB Drives Brain Metastasis by Sculpting a Pathological Endothelial-Immune Interactome”的研究论文。该研究围绕脑转移中循环肿瘤细胞（circulating tumor cells, CTCs）如何突破血脑屏障并重塑脑内免疫微环境这一关键科学问题，利用CTC单细胞转录组、脑转移组织空间转录组、全外显子测序、血浆蛋白组、体内外功能实验和临床样本验证，系统揭示了CTC分泌因子GPNMB通过破坏脑内皮细胞稳态、诱导血脑屏障通透性增加，并进一步通过CXCL12-CXCR4轴促进免疫细胞浸润和免疫抑制性脑转移微环境形成的分子机制。重要的是，该研究提出CBX3⁺GPNMB⁺ CTCs和血浆CXCL12可作为脑转移患者潜在的无创液体活检标志物，并提示GPNMB联合PD1阻断可能成为脑转移精准免疫治疗的新策略。

脑转移是多种实体瘤晚期进展中最具破坏性的临床事件之一，常见于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肾癌等恶性肿瘤患者。由于血脑屏障的存在，外周肿瘤细胞进入脑实质需要经历极其复杂的血管外渗过程。循环肿瘤细胞被认为是血行转移的“种子”，但真正能够在血液循环中存活、黏附脑微血管、破坏血脑屏障并最终完成脑内定植的CTCs仅占极少数。长期以来，CTCs如何与脑内皮细胞相互作用，以及其如何进一步改变脑转移免疫微环境，仍缺乏系统性机制解释。本研究正是围绕“CTC-血脑屏障-免疫微环境”这一连续过程展开，试图从脑转移发生的早期血管进入环节到后续免疫重塑过程建立完整的机制框架。

团队围绕“CTC-血脑屏障-免疫微环境”这一连续过程展开研究。研究发现，脑转移相关CTCs高表达并分泌糖蛋白GPNMB。GPNMB可直接作用于脑微血管内皮细胞，诱导EGFR发生CBL介导的泛素化降解，进而抑制FTO表达，并通过YTHDF2依赖的TJP1 mRNA m6A调控破坏内皮紧密连接，导致血脑屏障完整性下降。该机制解释了CTCs如何通过分泌因子主动削弱脑血管屏障，为肿瘤细胞进入脑组织创造条件。

更重要的是，该研究进一步发现，GPNMB诱导的异常脑内皮细胞并非只是被动受损的屏障结构，而是会主动参与脑转移免疫微环境重塑。GPNMB刺激脑内皮细胞分泌CXCL12，并通过CXCL12-CXCR4轴促进免疫细胞向脑转移灶浸润。空间转录组和多重免疫组化分析显示，脑转移组织中异常血管结构与T细胞、B细胞及三级淋巴结构相关免疫区域在空间上高度邻近，提示脑转移灶中存在病理性“内皮-免疫”互作网络。该网络一方面促进免疫细胞进入脑转移灶，另一方面也伴随T细胞耗竭等免疫抑制状态的形成，从而为脑转移灶生长提供有利环境。

在临床转化方面，团队进一步证实，GPNMB抑制与PD-1免疫检查点阻断联合应用可在动物模型中增强抗脑转移效果。同时，CBX3⁺GPNMB⁺ CTCs和血浆CXCL12水平有望作为脑转移风险预警、病程监测和免疫治疗响应预测的液体活检标志物。

综上，本研究揭示了脑转移过程中CTCs通过分泌GPNMB破坏血脑屏障并重塑脑内免疫微环境的连续分子机制。CTC来源的GPNMB结合脑内皮细胞EGFR，促进CBL介导的EGFR泛素化降解，进而抑制FTO表达，并通过YTHDF2依赖的TJP1 m6A调控破坏内皮紧密连接。同时，GPNMB诱导的异常脑内皮细胞通过CXCL12-CXCR4轴促进免疫细胞进入脑转移微环境，并形成具有免疫抑制特征的病理性血管-免疫互作网络。该研究不仅为理解CTCs如何跨越血脑屏障、完成脑转移定植提供了新的理论框架，也提出CBX3⁺GPNMB⁺ CTCs和血浆CXCL12可作为脑转移患者精准分层和免疫治疗响应预测的潜在液体活检指标。更重要的是，GPNMB与PD1的联合阻断在动物模型中显示出增强的抗脑转移效果，为脑转移患者的精准免疫治疗提供了全新的思路。