【中国声音】朱巍教授团队：从基因突变到表观调控——脑动静脉畸形研究进入新的阶段

脑动静脉畸形（brain arteriovenous malformations，bAVM）是一类以动静脉直接短路、异常血管团形成及局部血流动力学紊乱为特征的脑血管疾病。由于畸形血管壁结构薄弱、长期承受异常血流冲击，bAVM易发生破裂出血，已成为青年人群颅内出血的最常见病因之一。长期以来，bAVM的研究主要聚焦于血管结构异常、血流动力学改变以及KRAS/MAPK等驱动基因突变。然而，一个核心问题始终未能完全解答：为什么部分血管畸形会逐渐走向失稳、进行性扩张乃至最终破裂？

近年来，随着多组学技术的兴起，研究者逐渐认识到，bAVM的发生发展并非单纯由“先天结构缺陷”或“单一基因突变”所决定。血管内皮细胞的功能状态转换、局部炎症微环境、血管壁的动态重塑以及多层次分子调控网络的异常，很可能共同驱动了病变的演进。在这一背景下，表观遗传调控机制为理解bAVM的发病机理提供了全新的视角。

所谓表观遗传调控，是指在不改变DNA核苷酸序列的前提下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质可及性变化以及RNA修饰等方式，精密调控基因表达与细胞功能。对于bAVM这类呈现显著血管结构异常与细胞表型改变的疾病而言，表观遗传学研究有望回答三个关键科学问题：在相同遗传背景下为何出现不同的病变行为？畸形血管为何持续重塑而不趋于稳定？血管最终走向破裂的分子开关究竟是什么？

DNA甲基化：从基因组层面解析bAVM内皮异常的上游调控

在最新发表于BRAIN（IF：11.7/Q1 TOP）的研究中，复旦大学附属华山医院神经外科朱巍教授团队围绕bAVM的DNA甲基化异常开展了系统探索。研究团队采用全基因组DNA甲基化芯片分析，首次绘制了人脑动静脉畸形组织的甲基化图谱，发现bAVM中存在广泛的差异甲基化位点，且这些异常富集于转录起始位点附近，提示DNA甲基化改变可能直接参与调控bAVM相关关键基因的异常表达。

在众多候选分子中，研究团队聚焦于神经损伤诱导蛋白-1（NINJ1）。NINJ1是一种参与细胞黏附、炎症反应及细胞膜完整性维持的多功能分子。研究发现，bAVM组织中NINJ1启动子区域特定CpG位点呈现显著低甲基化，并伴随NINJ1在血管内皮细胞中的异常高表达。焦磷酸测序与免疫荧光验证进一步确认支持NINJ1低甲基化及内皮高表达是bAVM的普遍特征。

机制研究进一步揭示，DNMT1的下调可导致NINJ1表达升高，进而促进内皮细胞迁移、管腔形成能力增强以及血管通透性增加；而抑制NINJ1则可部分逆转上述异常表型。这表明，DNMT1-NINJ1轴构成了连接DNA甲基化异常与bAVM内皮功能紊乱的重要分子桥梁。更具突破性的是，该研究将NINJ1与KRAS/MAPK这一bAVM核心信号通路直接联系起来。研究发现，NINJ1可增强KRAS蛋白的稳定性，促进ERK等下游MAPK通路的持续激活，从而推动内皮细胞异常活化与血管失稳态。在斑马鱼模型中，内皮特异性过表达NINJ1可诱发脑血管结构异常及颅内出血，而MEK抑制剂干预可部分减轻出血表型，进一步验证了NINJ1-KRAS/MAPK轴在血管稳定性调控中的关键作用。

这项研究从DNA甲基化层面揭示了bAVM内皮异常激活的新机制，勾勒出“DNA低甲基化→NINJ1异常表达→KRAS/MAPK通路激活→血管不稳定”的连续调控链条，为理解bAVM进展及出血风险提供了全新的分子基础。

CHEN C J, ZHANG H, PAN T, et al. NINJ1 hypomethylation enhances endothelial dysfunction in brain arteriovenous malformations.[J]. Brain, 2026. DOI:10.1093/brain/awag189.

RNA修饰：从表观转录组学解释血管稳定性破坏的另一维度

除了DNA甲基化，RNA修饰也是近年来迅速发展的表观调控领域。RNA分子并非只是遗传信息的中间载体，其上也存在多种化学修饰，例如m6A、m5C等。这些修饰能够影响RNA的稳定性、翻译效率及定位，从而精细调控细胞功能。近期，朱巍教授联合复旦大学迟喻丹研究员团队在Cell Reports（IF：6.9/Q1 TOP）发表研究，从表观转录组学角度揭示了bAVM血管稳定性破坏的新机制。该研究整合RNA m5C甲基化测序、转录组学、蛋白质组学及单细胞转录组数据，对破裂与未破裂bAVM样本进行多层次分析，发现破裂bAVM中RNA m5C修饰模式发生显著重塑，并与基因表达及蛋白水平改变密切相关。

通过多组学交叉筛选，研究团队锁定了DOCK9这一与血管稳定性密切相关的关键分子。DOCK9在bAVM血管内皮细胞中表达，并在破裂病变中显著下调，提示其可能参与维持畸形血管的结构稳定。功能实验显示，DOCK9参与调控内皮细胞迁移、增殖和血管生成等过程；在体内模型中，DOCK9缺失可导致血管结构紊乱并诱发脑出血，证明其在维持血管稳态中具有重要作用。

进一步机制研究发现，NSUN2作为m⁵C甲基转移酶，可介导DOCK9 mRNA的m5C修饰，从而调控DOCK9表达。NSUN2-DOCK9轴的异常会破坏内皮细胞功能，降低血管稳定性，并促进bAVM血管向失稳和破裂方向发展。该研究首次从RNA m⁵C修饰角度解释了bAVM血管稳定性下降的分子机制，构建了“RNA修饰→基因表达调控→血管稳定性维持”的完整机制链条。

LI G, ZHANG H, WANG B, et al. Multi-omics analysis reveals NSUN2-mediated m5C methylation of DOCK9 regulating vascular stability in brain arteriovenous malformations.[J]. Cell reports, 2026, 45 4: 117171. DOI:10.1016/j.celrep.2026.117171.

从DNA到RNA：bAVM表观遗传研究框架正在走向整合

结合朱巍教授团队目前的两项研究成果，可以发现bAVM的表观调控研究正在从单一分子层面迈向多维度、多层次的整合框架。

一方面，DNA甲基化异常可通过调控NINJ1等关键基因的表达，影响KRAS/MAPK信号通路的活性及内皮细胞功能状态，从而驱动血管异常重塑与出血倾向。另一方面，RNA m⁵C修饰异常通过NSUN2-DOCK9轴影响内皮稳定性，使畸形血管更易发生结构紊乱与破裂。两者分别从基因组“写入”和转录后“翻译”层面，共同构成了bAVM分子调控网络的重要层级。这两项研究共同提示，bAVM的发生发展并不只是基因突变或血流动力学异常的结果，而是遗传改变、表观遗传调控、内皮细胞状态重塑和血管壁稳定性破坏共同作用的复杂过程。DNA甲基化决定了某些关键基因是否被异常“打开”或“关闭”，RNA修饰则进一步影响这些基因表达后的稳定性和功能输出。未来研究需要进一步探索这两类表观标记在bAVM中的协同作用。

从临床转化的角度来看，表观遗传学研究的意义不仅在于揭示机制，更在于推动bAVM风险评估与精准干预模式的变革。未来，若能够基于DNA甲基化特征、RNA修饰谱或相关分子的表达模式识别高危病变，临床上将有望更早判断哪些患者具有较高的出血风险。与此同时，针对DNMT1-NINJ1-KRAS/MAPK轴或NSUN2-DOCK9通路的靶向干预，或可为无法手术或具有高出血风险的bAVM患者提供全新的治疗策略。

展望：表观遗传学可能成为bAVM精准医学的重要突破口

目前，bAVM的临床治疗仍主要依赖显微手术、介入栓塞和立体定向放射外科。对于位于功能区、结构复杂或出血风险难以评估的患者，临床决策仍面临巨大挑战。表观遗传学研究的不断深入，有望推动我们从“看见血管结构异常”向“理解血管为何异常、为何进展、为何破裂”的根本性转变。

未来，bAVM研究需要进一步整合DNA甲基化、RNA修饰、单细胞转录组、空间组学及多模型动物验证，从不同维度解析畸形血管内皮细胞、平滑肌细胞、免疫细胞及周围脑组织之间的动态相互作用。通过构建更为完整的分子图谱与风险分层体系，bAVM的诊疗模式有望从传统的形态学评估，逐步迈向分子分型指导下的风险预测与靶向干预。

从DNA甲基化到RNA m⁵C修饰，从NINJ1到DOCK9，从KRAS/MAPK信号激活到血管稳定性维持，复旦大学附属华山医院团队的系列研究为脑动静脉畸形的表观遗传学探索提供了关键证据，也标志着bAVM机制研究正进入一个更加精细、系统且具有临床转化潜力的全新阶段。