第一作者：华雪
通讯作者：林帆
作者单位：深圳大学第一附属医院
REF: Hua X, Zhang H, Fan W, Deng H, Deng J, Lin F. Quantitative assessment of idiopathic normal pressure hydrocephalus and obstructive hydrocephalus based on glymphatic parameters. Neuroradiology. Published online April 10, 2026. doi:10.1007/s00234-026-03990-1
PMID: 41961290
摘要
背景：本研究旨在比较特发性正常压力脑积水（idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH）与梗阻性脑积水（obstructive hydrocephalus，OBS）患者的类淋巴系统相关影像参数，包括沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor imaging analysis along the perivascular space，DTI-ALPS）指数、血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）及脉络丛体积（choroid plexus volume，CPV），并基于相关参数的诊断表现建立二者鉴别模型。
材料与方法：本回顾性研究共纳入30例iNPH患者、14例OBS患者及23名健康对照。所有受试者均接受3.0 T MRI检查，包括扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）及三维T1加权序列。研究对ALPS指数、基底节区PVS（basal ganglia PVS，BGPVS）及CPV进行自动化定量分析，并采用多变量Logistic回归分析构建诊断模型。
结果：与健康对照相比，iNPH和OBS患者的ALPS指数均显著降低（中位数[第25～第75百分位数]：iNPH，1.10[0.92-1.48]；OBS，1.17[0.99-1.57]；健康对照，1.57[1.20-1.79]；两组与健康对照比较均p＜0.001）。BGPVS体积在iNPH患者中数值上高于健康对照，而在OBS患者中数值上低于健康对照，且iNPH与OBS之间差异具有统计学意义：（iNPH，56.27[2.00-190.00]；OBS，23.57[5.00-66.00]；健康对照，36.78[4.00-99.00]；iNPH vs. 健康对照，p=0.129；OBS vs. 健康对照，p=0.524；iNPH vs. OBS，p=0.017）。两类脑积水患者的CPV均升高。多变量Logistic回归分析显示，年龄和BGPVS体积均为独立预测因子，并被进一步纳入用于鉴别iNPH与OBS的诊断模型（AUC=0.90，95%CI：0.79-1.00）。
结论：BGPVS有望作为现有影像学诊断流程的补充，用于辅助识别可能对分流术有反应的iNPH患者。BGPVS体积可用于区分iNPH与OBS（AUC=0.90），但其临床应用价值仍需进一步验证。
关键词：特发性正常压力脑积水；梗阻性脑积水；ALPS指数；类淋巴系统参数
引 言
特发性正常压力脑积水（iNPH）是一种病因尚不明确的慢性疾病，主要表现为非梗阻性脑室扩大，并常伴有步态障碍、认知障碍和尿失禁等临床表现[1]。iNPH也被认为是一类交通性脑积水，其腰椎穿刺开放压通常处于正常范围[2]。现有证据提示，iNPH可能与类淋巴系统功能障碍及水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）表达降低有关[3,4]，进而影响β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）等代谢废物的清除，并导致脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）稳态紊乱[5,6]。
与此不同，梗阻性脑积水（OBS）是指脑室系统内脑脊液循环通路发生机械性阻塞所致的非交通性脑积水，常见原因包括中脑导水管狭窄或第四脑室出口梗阻等[7,8]。虽然iNPH和OBS均可表现为脑室扩张，并可导致脑室周围白质纤维束受压，但二者在类淋巴系统功能受损方面是否存在不同特征，目前仍缺乏充分研究。
为进一步明确这一问题，本研究采用三项无创影像学生物标志物对iNPH和OBS患者的类淋巴系统功能进行比较评估，包括DTI-ALPS指数、血管周围间隙体积（PVS）和脉络丛体积（CPV）。其中，DTI-ALPS指数已被认为是评估iNPH类淋巴系统功能障碍的潜在指标[9-11]；而PVS和CPV的改变可能反映脑脊液动力学的代偿性变化[12-14]。然而，目前针对这些影像学生物标志物在iNPH与OBS人群中的系统性比较研究仍较为有限。
因此，本研究旨在比较iNPH与OBS患者的类淋巴系统相关参数，包括DTI-ALPS、PVS和CPV，以识别不同脑积水类型的特异性影像学特征；进一步探讨脑室扩大、白质受压与类淋巴系统受损之间的关系；并构建基于多模态影像参数的诊断模型，以提高iNPH与OBS的早期鉴别能力。更准确地区分二者，有助于优化治疗方式选择，例如iNPH患者可考虑脑脊液分流术，而OBS患者则可能更适合内镜第三脑室造瘘术，从而进一步改善患者预后。
材料与方法
研究对象
本研究共纳入67名受试者。其中，30例iNPH患者来自2019年3月至2022年3月在功能神经外科接受诊治的人群，诊断依据iNPH相关指南[15]。iNPH诊断标准包括：（a）年龄超过60岁；（b）至少具有经典三联征中的一项症状，即步态障碍、认知障碍或尿失禁；（c）影像学检查显示脑室扩大[16]。为避免继发因素对脑结构和功能的影响，本研究排除了15例由创伤、感染或肿瘤等明确病因所致的非特发性脑积水患者；另排除35例合并神经退行性疾病者，包括阿尔茨海默病12例和帕金森病23例。此外，7例因未获得可用于分析的DTI或3D图像而被排除。
本研究同时纳入14例梗阻性脑积水患者。OBS纳入标准包括：（a）存在明确的结构性机械梗阻证据，如中脑导水管狭窄或第四脑室出口闭锁，且相关症状持续时间超过3个月；（b）影像学表现与梗阻部位相符合，即MRI显示梗阻部位近端脑室扩大。OBS病例主要与中脑导水管狭窄有关（10/14），其余病例的梗阻部位涉及第四脑室正中孔、小脑延髓池、顶盖区及脑干相关部位。
健康对照者的纳入标准为：（1）无神经系统症状；（2）无严重颅脑外伤或脑部手术史；（3）MRI未见脑室扩大及明显脑梗死灶。研究初步招募30名老年志愿者，经进一步筛查后排除7名，其中包括明显脑血管疾病3例、明显白质变性3例及脑肿瘤1例。所有受试者均接受标准脑MRI检查，并在入组前签署书面知情同意书。图1A、B展示了iNPH组和OBS组患者的筛选流程。
MRI图像采集
所有67名受试者均采用相同的影像采集方案。MRI检查在3.0 T MR扫描仪（Prisma，Siemens，Erlangen，Germany）上完成，并使用20通道相控阵头线圈。扫描方案包括三维矢状位T1加权磁化准备快速梯度回波序列（MPRAGE）及扩散序列。
T1加权图像采用三维快速场回波成像采集，参数如下：重复时间（TR）=2300 ms；回波时间（TE）=3.55 ms；翻转角=8°；层厚=0.9 mm；层数=192；视野（FOV）=240×240 mm；矩阵=256×256；体素大小=0.9×0.9 mm。扩散序列参数如下：TR=6300 ms；TE=71 ms；翻转角=8°；层厚=2.2 mm；层数=60；FOV=220×220 mm；矩阵=256×256；体素大小=2.2×2.2 mm；扩散方向数=128；最大b值=3000 s/mm²。
MRI分析
DTI-ALPS指数
采用扩散张量成像（DTI）数据生成扩散系数图和各向异性分数（fractional anisotropy，FA）图。感兴趣区（regions of interest，ROIs）使用ITK-SNAP软件进行勾画。测量层面选择与侧脑室体部平行的切面，并分别在双侧大脑半球的投射纤维区和联络纤维区进行测量。ALPS指数按以下公式计算[17]：
ALPS指数=mean（Dxproj+Dxassoc）/ mean（Dyproj+Dzassoc）
其中，Dxproj和Dxassoc分别代表投射纤维区和联络纤维区x方向的平均扩散系数；Dyproj和Dzassoc分别代表投射纤维区y方向及联络纤维区z方向的平均扩散系数。最终ALPS指数取双侧半球测量结果的平均值。
PVS自动化定量
为尽量减少人工评估带来的主观性及测量误差，本研究采用整合自编码器和U-Net的深度学习流程对血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）进行定量分析[18]。与传统目测评分系统相比，该方法具有更好的客观性和效率。研究将T1加权图像输入模型，生成PVS分割图（图2A、B）。
Fig. 2 A (OBS) and B (iNPH) Display of PVS in the brain calculated automatically by the deep learning method
PVS负荷在由FreeSurfer（Version 7.2.0，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）自动分割得到的基底节区（basal ganglia，BG）和深部白质区（deep white matter，DWM）内分别计算[19]。基底节区包括丘脑、尾状核、壳核、苍白球和伏隔核等结构。总颅内容积（total intracranial volume，TIV）由FreeSurfer处理流程提取。最终归一化PVS负荷表示为：PVS负荷/TIV×10⁴。
脉络丛体积分析
基于受试者3D-T1图像，采用FreeSurfer软件（Version 7.2.0，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）自动分割双侧侧脑室。随后，使用高斯混合模型（Gaussian Mixture Model，GMM）在侧脑室内自动分割脉络丛[20]。所有分割结果均由具有资质的放射科医师在ITK-SNAP（v3.8.0，http://itksnap.org）中进行复核，并在必要时进行手动校正。TIV由FreeSurfer处理流程提取。最终结果以脉络丛体积/TIV×10²表示。
伦理审批与知情同意
本研究经深圳大学第一附属医院临床研究伦理委员会批准。所有研究流程均严格遵循《赫尔辛基宣言》。所有受试者均在入组前签署书面知情同意书。
统计学分析
采用Shapiro-Wilk检验评估数据正态性。三组受试者类淋巴系统相关参数的分布趋势采用箱线图进行可视化。首先采用单变量Logistic回归分析筛选iNPH与OBS之间的潜在鉴别指标，纳入变量包括ALPS指数、BGPVS、CPV及年龄。在组间比较中差异具有统计学意义（p＜0.05）的变量随后纳入多变量Logistic回归模型，以进一步识别独立预测因子。采用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）评估多重共线性，所有VIF值均＜5。
最终多变量模型由BGPVS和年龄两个变量构成，其鉴别效能采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）进行评估。以双侧p值＜0.05为差异具有统计学意义。所有统计分析均采用Stata软件完成，统计图表使用GraphPad Prism 8软件绘制。
结 果
受试者临床及类淋巴系统参数
本研究最终纳入30例iNPH患者、14例OBS患者及23名健康对照。表1总结了健康对照、iNPH和OBS三组受试者的临床及类淋巴系统相关参数。图3-5展示了三组受试者类淋巴系统参数的分布及组间差异。
Table 1 Clinical characteristics of patients
Continuous variables with normal distribution are expressed as mean (standard deviation)HC=healthy control; iNPH=idiopathic normal pressure hydrocephalus; OBS=obstructive hydrocephalus; VV=ventricular volume; DTI-ALPS=diffusion tensor image analysis along the perivascular space; DWMPVS=deep white matter perivascular spaces; BGPVS=basal ganglia perivascular spaces; CPV=choroid plexus volume.
图3显示，与健康对照（1.57[1.20-1.79]）相比，iNPH（1.10[0.92-1.48]）和OBS（1.17[0.99-1.57]）组ALPS指数均降低，其中iNPH组降低更为明显。图4显示，自动化定量的BGPVS体积在OBS组最低（23.57[5.00-66.00]），而iNPH组BGPVS体积较高（56.27[2.00-190.00]），数值上高于健康对照。图5显示，iNPH和OBS组均存在CPV增大，其中iNPH患者的CPV增加更为明显。
Fig. 3 Comparison ALPS between groups
Fig. 4 Comparison BGPVS between groups
Fig. 5 Comparison CPV between groups
iNPH与OBS之间类淋巴系统参数的单变量及年龄校正Logistic回归分析
在比较iNPH与OBS的Logistic回归分析中，自动化定量的BGPVS体积在单变量分析中与iNPH显著相关（BGPVS每增加1×10-5，OR=1.67；95%CI：1.12-2.49；p=0.01），在年龄校正模型中仍保持显著相关（OR=1.63；95%CI：1.05-2.53；p=0.03）。相反，DWMPVS、DTI-ALPS和CPV在单变量分析及年龄校正分析中均未与iNPH显示显著相关性（均p＞0.05；表2）。由BGPVS和年龄构建的Logistic回归模型对iNPH与OBS的鉴别具有较好的诊断效能（AUC=0.90；95%CI：0.79-1.00；图6）。
Table 2 Univariate and age-adjusted multivariate logistic regression analyses of glymphatic parameters in iNPH vs. OBS (n=44)
*P value is significant at the level of p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001.
BGPVS, DWMPVS, and CPV were normalized to brain volume (ratio). For interpretability, ORs were reported per specified increments: BGPVS per 1×10-5, DWMPVS per 1×10-4, and CPV per 1×10-3. DTI-ALPS was reported per 0.1 increase.Age-adjusted models included age plus one glymphatic parameter (entered separately). A two-tailed p < 0.05 was considered statistically significant.
Fig. 6 ROC curve of the age-adjusted multivariate model for discrimi-nating iNPH from OBS
iNPH与健康对照之间类淋巴系统参数的单变量及年龄校正Logistic回归分析
与健康对照相比，iNPH组DTI-ALPS和CPV发生显著改变。具体而言，iNPH组DTI-ALPS降低，在单变量分析中差异显著（每增加0.1，OR=0.20；95%CI：0.10-0.41；p＜0.001），在年龄校正模型中仍保持显著（OR=0.20；95%CI：0.10-0.41；p＜0.001）。CPV在iNPH组升高，并在单变量分析中与iNPH显著相关（每增加1×10-3，OR=10.66；95%CI：2.52-45.10；p=0.001），年龄校正后该相关性仍具有统计学意义（OR=10.93；95%CI：2.64-45.32；p=0.001）。相比之下，BGPVS和DWMPVS在单变量分析及年龄校正分析中均未与iNPH显示显著相关性（均p＞0.05；表3）。
Table 3 Univariate and Age-Adjusted Multivariate Logistic Regression Analyses of Glymphatic Parameters in iNPH vs HC(n=53)
讨 论
本研究探讨了脑积水相关脑室周围白质纤维束受压与类淋巴系统参数之间的关系，并比较了iNPH与OBS的病理生理特征。尽管两类疾病均表现为侧脑室扩大及相应的脑室周围白质受压，本研究结果提示，iNPH与OBS可能存在不同的类淋巴系统改变模式，反映二者潜在机制并不完全相同。不过，这一发现仍需在后续研究中进一步验证。
iNPH与OBS中的类淋巴系统功能障碍
ALPS指数被认为是反映类淋巴系统功能状态的影像学指标之一。本研究显示，与健康对照相比，iNPH患者ALPS指数显著降低（p＜0.001）[9]。这一结果与近期DTI-ALPS相关研究一致，即脑室扩大可能与脑室周围类淋巴引流受损有关[21]。此外，既往研究提示，ALPS指数降低可能并不完全依赖于白质高信号（white matter hyperintensities，WMH）[21]，这一发现支持iNPH中的类淋巴系统功能障碍可能主要与脑脊液动力学异常有关[22]，而并非单纯由血管性病变所解释。相比之下，OBS组ALPS指数也低于健康对照（p＜0.001），这可能与脑室扩大后脑室周围纤维束受到机械性压迫有关。然而，OBS组ALPS指数降低程度较iNPH组轻，提示iNPH中可能存在除单纯机械压迫外的额外类淋巴系统功能抑制。
BGPVS的差异性作用
BGPVS在本研究中表现出一定的鉴别价值。与部分既往研究结果不完全一致[23]，本研究发现，相较于OBS，iNPH患者BGPVS负荷更高，且在年龄校正后仍具有统计学意义。这种差异可能反映两类脑积水的脑室扩大机制并不相同。
在iNPH中，BGPVS增大可能提示脑脊液更新受损及类淋巴系统功能失调，并可能与AQP4介导的间质液清除能力下降有关。未来仍需通过进一步的生物标志物研究，如AQP4-PET或脑脊液AQP4-IgG检测，验证这一关联并明确其因果关系[4,24-28]。而在OBS中，脑脊液流出道梗阻可能通过颅内压升高及其介导的组织形变，影响BGPVS形态或负荷[29]。
值得注意的是，iNPH与健康对照之间BGPVS负荷并无显著差异。这一结果可能有两方面原因。首先，老年健康对照中可存在年龄相关的生理性PVS增宽，可能在一定程度上掩盖iNPH相关改变。其次，OBS具有不同于iNPH的病理生理过程，机械性梗阻可诱发脑室周围组织移位，并可能间接压迫BGPVS，从而与iNPH中相对保留的PVS结构形成对比。需要强调的是，尽管iNPH和OBS均存在脑室扩大，但健康对照的脑室体积仍处于正常范围。因此，BGPVS改变应结合脑室形态及疾病背景进行综合解读。
脉络丛适应性改变
传统观点认为，脑脊液主要由脉络丛主动分泌产生，约占总量的80%[30]。本研究显示，iNPH和OBS中CPV均升高，但其潜在机制可能不同。在iNPH中，CPV增大可能与Aβ沉积相关，或反映脉络丛对脑脊液稳态紊乱的适应性改变[25,31]；而在OBS中，CPV增大可能是在脑脊液流出受阻背景下，为维持脑脊液生成和循环平衡而出现的一种代偿性变化[32]。然而，上述解释仍属于机制推测，未来仍需进一步研究加以验证。
临床意义
本研究探讨了基底节区血管周围间隙（BGPVS）在鉴别特发性正常压力脑积水（iNPH）与梗阻性脑积水（OBS）中的潜在诊断价值。值得注意的是，BGPVS负荷在iNPH患者与健康对照之间并无显著差异[33]，提示其可能并不适合作为单独识别iNPH的敏感指标。然而，BGPVS在iNPH与OBS之间呈现不同表现，为理解iNPH相关类淋巴系统受损提供了初步的病理生理学线索[34]。
本研究结果可为未来探索BGPVS评估在iNPH影像学辅助诊断中的应用提供初步参考，尤其是在结合日本iNPH指南相关影像学标准时，BGPVS或可作为补充性影像学生物标志物用于进一步研究[15]。尽管其敏感性及临床适用范围仍需进一步验证，但在结合既有临床特征和常规影像表现的基础上，BGPVS在辅助排除OBS方面所呈现的特异性模式，可能有助于优化iNPH患者分流术适应证的综合评估[35]。
本研究仍存在一定局限性。首先，横断面研究设计无法明确血管周围间隙改变与类淋巴系统功能障碍之间的因果关系。其次，本研究为单中心研究，且样本量有限，结果的外推性仍需进一步验证。第三，各组之间存在一定人口学差异，未来仍需开展更大样本研究，以进一步区分衰老相关改变与疾病相关病理效应。
结论
与健康对照相比，iNPH和OBS均表现为ALPS指数降低及CPV升高，提示两类脑积水可能存在由脑室扩大引起的共同机械效应。然而，二者仍呈现出不同的类淋巴系统相关影像学特征。相较于OBS，iNPH患者BGPVS负荷更高，可能与类淋巴系统功能障碍有关；而OBS中BGPVS相对较低，可能反映机械性压迫或组织形变的影响。上述发现提示，BGPVS可作为区分脑积水亚型的候选影像学生物标志物，但其临床应用价值仍需进一步验证。
参考文献
第一作者简介
华雪
深圳大学第一附属医院
放射影像学硕士研究生
主要研究方向为脑积水、脑白质微结构及类淋巴系统相关影像学评估，参与多项神经影像相关研究
通讯作者简介
林帆 主任医师
深圳大学第一附属医院
医学影像科主任医师，深圳大学副教授，硕士研究生导师
2016年加拿大蒙特利尔神经研究所访问，2019年哈佛医学院全球临床学者科研项目（GCSRT）学者，2025年作为港澳大湾区医师在香港威尔斯亲王医院执业一年
以一作或通讯发表SCI约30篇，发明专利5个，主持及参与国家、省市课题5项
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