近日，齐鲁医院神经外科李刚/薛皓教授团队在胶质母细胞瘤化疗耐药机制及临床“老药新用”研究领域取得新进展。研究团队创新性地揭示了临床一线抗癫痫药物——左乙拉西坦（Levetiracetam, LEV）能够通过阻断肿瘤细胞囊泡外排途径，逆转胶质母细胞瘤对替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）的化疗耐药新机制，从而显著提升了化疗敏感性。相关研究成果以“Levetiracetam Reverses Temozolomide Resistance in Glioblastoma by Blocking Drug Efflux through RAB5A/CD63-RAB35 Axis”发表于国际肿瘤学期刊Cancer Letters（中科院1区，IF：10.1）。神经外科李刚教授、薛皓教授和张开亮副教授为共同通讯作者，神经外科博士后赵吉星、硕士研究生李明坤为共同第一作者，齐鲁医院为第一作者和通讯作者单位。
脑胶质瘤患者在术后及疾病进展过程中常伴发癫痫，抗癫痫药物的应用是临床必不可少的环节；然而，脑胶质瘤患者的抗癫痫药物的选择策略尚缺乏精准和个性化指导。李刚/薛皓教授团队针对该临床问题，通过前期的临床队列研究，发现使用抗癫痫药物的脑胶质瘤患者中仅左乙拉西坦表现出了显著的生存获益，进一步通过大规模临床队列研究和一系列深入的基础实验研究，最终确认左乙拉西坦具备显著的抗肿瘤协同作用。这一发现首次拓展了抗癫痫药物的抗肿瘤临床应用场景，为脑胶质瘤患者的抗癫痫用药选择提供了循证依据。
李刚/薛皓教授团队长期致力于神经-肿瘤互作及胶质瘤精准诊疗策略的研究，前期研究率先揭示了左乙拉西坦能够通过抑制神经元活性改善肿瘤免疫微环境和放疗抵抗，发挥抗胶质瘤作用，相关成果先后发表于国际肿瘤学期刊Clinical Cancer Research（中科院1区，IF：11.5）和Cancer Research（中科院1区，IF：11.2）。本次发表的研究，是该团队在左乙拉西坦抗肿瘤分子机制探索上取得的又一项重要进展。本研究揭示了一条非癫痫药理靶点、非神经元依赖的全新抗肿瘤机制，即左乙拉西坦作为细胞外囊泡分泌抑制剂，靶向阻断肿瘤细胞囊泡外排清除化疗药物，进一步丰富了左乙拉西坦在胶质瘤综合治疗中的理论基础。
团队利用化学蛋白质组学技术深入研究，揭示了胶质母细胞瘤通过“囊泡外排”清除化疗药物的耐药新机制。肿瘤细胞可通过“内体–多囊泡体–外泌体”这一囊泡运输途径，将进入细胞内的化疗药物替莫唑胺向胞外排出，从而降低细胞内有效药物浓度，导致化疗耐受。本研究证实，左乙拉西坦能够精准靶向RAB5A/CD63-RAB35囊泡转运轴，一方面竞争性结合RAB5A，阻断替莫唑胺的内体转运；另一方面破坏CD63-RAB35复合体，促进RAB35降解并抑制外泌体释放。研究表明，左乙拉西坦能够有效阻断肿瘤细胞向外排泌化疗药物的通道，使更多的替莫唑胺滞留在肿瘤细胞内，从而增强对肿瘤细胞的杀伤效应。
该发现突破了长期以来替莫唑胺耐药研究主要聚焦于DNA损伤修复（如MGMT表达）的传统框架，证实了“囊泡介导的药物外排”是肿瘤产生化疗耐受的重要非经典机制。此外，团队还构建了基于囊泡外排分子标志物CD63/RAB35表达的替莫唑胺耐药评分体系，为筛选左乙拉西坦潜在获益人群提供了可靠的诊断依据和标准，具有重要的临床转化价值。团队提出的“抗癫痫药物（左乙拉西坦）+一线化疗药物（替莫唑胺）”联合治疗策略，为克服脑胶质瘤化疗耐药提供了新的干预方案，也为脑胶质瘤患者术后抗癫痫药物的优选策略提供了坚实的科学依据。
李刚/薛皓教授团队长期致力于脑胶质瘤发生发展机制、分子标志物鉴定及精准诊疗新策略研究，围绕胶质瘤细胞外囊泡、肿瘤微环境、神经–肿瘤互作及治疗抵抗等方向持续开展系统性工作，取得了一系列高水平研究成果。该研究得到了国家自然科学基金、山东省重点研发计划、泰山学者攀登计划、青年泰山学者计划等项目资助，同时得到山东省脑健康与功能重构重点实验室、山东大学脑与类脑科学研究院等平台支持。
文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030438352600340X
来源：山东大学齐鲁医院神经外科
共同通讯作者
李刚 主任医师
山东大学齐鲁医院
主任医师，山东大学二级教授，博士生导师，山东大学脑与类脑科学研究院副院长，神经外科学科带头人，泰山学者攀登计划专家，新一批享受政府特殊津贴专家
主要兼职：山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会主任委员、中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员、山东省医学会第十五届理事会理事、山东省医学会神经外科分会前任主委、《中华神经外科杂志》《中华神经外科杂志（英文）》《Neurosurgery》中文版编委
近五年主要科技奖励：2019年11月获得山东省科技进步一等奖（第一位）、2022年12月获得山东省科技进步一等奖（第一位）
其他学术成就：先后承担国家自然科学基金面上项目7项，国家自然科学基金重大培育项目1项，国家"十二五"重大科技支撑计划子课题2项，山东省重大科技创新工程1项，山东省自然科学基金，省科技发展计划等省部级课题10余项；授权国家发明专利18项（转化4项）、实用新型专利4项，软件著作权3项；以第一或通讯作者在Nature Materials、Nature Communications、Molecular Cancer、Advanced Science、Neuro-oncology、Autophagy、Theranostics、Clinical Cancer Research等国际著名学术期刊发表论文160余篇，其中SCI收录130余篇
薛皓 副主任医师
山东大学齐鲁医院
副主任医师，研究员，博士生导师
山东大学齐鲁医院神经外科副主任，国家级“万人计划”青年拔尖人才称号获得者，泰山学者青年专家
主要兼职：中国医师协会胶质瘤专业委员会药物与生物治疗学组秘书、山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会委员兼秘书、山东省医学会神经外科分会委员兼学术发展学组秘书、山东省生物医学工程学会医疗器械专委会常务委员等
近五年主要科技奖励：2019年11月获得山东省科技进步一等奖、2022年12月获得山东省科技进步一等奖
其他学术成就：主持国家自然基金项目3项，科技部重大专项子课题1项，省部级项目5项；发表SCI论文83篇，其中第一作者及通讯作者发表中科院一区期刊论文18篇（ESI高被引论文3篇）；共授权脑胶质瘤精准诊疗相关国家发明专利17项（其中已转化4项），实用新型专利2项，软件著作权3项
张开亮 副主任医师
山东大学齐鲁医院
医学博士，副主任医师
山东大学齐鲁医院神经外科规培及专培秘书，山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会青年工作组委员，山东省临床肿瘤学会神经肿瘤专家委员会第一届委员，山东省疼痛医学会神经肿瘤外科专业委员会委员
目前主要从事神经系统肿瘤的临床和基础研究
专业方向：1、颅底肿瘤的显微与内镜微创手术；2、内镜下经鼻蝶鞍区肿瘤的手术治疗；3、内镜球囊套筒辅助脑室内及脑深部肿瘤的微创手术；4、神经导航下微创锁孔精准手术切除颅脑肿瘤以及导航下颅内病变活检术；5、胶质瘤的全程化管理及手术治疗
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