蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是卒中的第三大常见亚型,其占比仅次于缺血性卒中和脑实质出血[1]｡80%~85%的SAH为颅内动脉瘤破裂后血液流入蛛网膜下腔所致[2]｡SAH起病急､病情危重,病死率达40%~60%[2]｡随着神经影像学技术和血管内治疗的发展,抗血管痉挛药物､神经保护药物及重症监护支持的应用,1990—2021年SAH患者病死率平均每年下降2%~3%[3],但仍有>70%的患者即使神经功能恢复,仍难以回归正常生活和工作,这可能与SAH后认知障碍和神经系统后遗症密切相关[4]｡SAH后认知障碍涉及语言､记忆､执行力､处理速度等多领域[5],给患者及其家庭造成沉重的健康与经济负担[1,6]｡目前,SAH后认知障碍的具体发病机制及危险因素尚未完全阐明｡笔者拟对SAH后认知障碍的病理生理学机制､危险因素､评估及治疗方面的研究进展进行综述,以期为临床实践和未来研究提供参考｡

SAH后颅内压急剧升高,脑灌注压下降,全脑血流量严重不足,可直接造成全脑弥漫性损伤[7],此外,SAH后脑自动化调节功能失调,上述原发性损伤共同导致SAH后早期(72h)脑损伤,主要包括血-脑屏障破坏､脑水肿､氧化应激､神经炎症等病理过程[8]｡上述过程共同作用于全脑神经元,导致细胞能量代谢异常､离子稳态失衡及神经元死亡,最终引起认知障碍[8]｡Diwan等[9]间隔24h对小鼠视交叉前池进行2次异体血液注射,结果显示,小鼠出现脑水肿､血-脑屏障破坏､微血栓形成､神经炎症等脑损伤表现,且第2次异体血液注射后小鼠出现持续1个月的空间学习和记忆功能严重受损｡Kreiter等[10]前瞻性纳入113例SAH患者,结果显示,全脑水肿与SAH后3个月视觉记忆(β=-0.783,P=0.002)､语言记忆(β=-0.674,P=0.009)､运动功能(β=-0.645,P=0.003)､视觉空间功能(β=-0.511,P=0.016)4个认知领域评分相关,局灶性脑水肿与反应时间评分相关(β=-0.642,P=0.003),表明脑水肿是SAH3个月后认知障碍的预测因素｡Hao等[11]动物研究结果显示,与SAH未治疗组大鼠(10只)相比,天麻素治疗组SAH大鼠(10只)的脑含水量､伊文思蓝含量､海马神经元死亡数及微核糖核酸(micro ribonucleic acid,miR)-378e表达水平均降低(均P<0.05),提示脑水肿､血-脑屏障破坏减轻,且Morris水迷宫实验中天麻素治疗组SAH大鼠逃避潜伏期时间更短､穿过平台次数更多(均P<0.05);通过注射miR-378e模拟物构建过表达miR-378eSAH大鼠模型(10只),结果显示,与未注射miR-378e模拟物组SAH大鼠(10只)相比,过表达miR-378e可拮抗天麻素对认知功能的保护作用,双荧光素酶报告基因检测和核糖核酸免疫沉淀显示miR-378e的作用靶点为肌细胞增强因子2D,过表达肌细胞增强因子2D可逆转miR-378e介导的脑损伤｡Chen等[12]实验结果显示,与SAH未治疗组小鼠(5只)相比,艾迪苯醌治疗组SAH小鼠(5只)脑含水量下降(P<0.05),原位末端标记法染色显示的凋亡神经元数量减少(P<0.05),埋藏食物实验结果显示小鼠找到食物的潜伏期缩短(P<0.05),提示艾迪苯醌治疗可减轻SAH小鼠脑水肿和神经元凋亡并改善空间记忆;在HT22细胞构建的血红素诱导体外SAH模型中,与未治疗组相比,艾迪苯醌治疗组脂质活性氧､丙二醛含量均下降(均P<0.05),免疫荧光染色显示铁死亡抑制蛋白1表达增加(P<0.05);分子对接､分子动力学分析结果显示,艾迪苯醌可与铁死亡抑制蛋白1结合并提高其稳定性,从而改善神经元铁死亡,发挥神经保护作用｡上述研究提示脑水肿､血-脑屏障破坏等脑损伤表现是SAH后认知障碍的重要发病机制｡

脑血管痉挛是SAH后认知障碍的发病机制之一,其主要通过影响基底动脉和基底动脉环等大血管的脑血流量[13]导致DCI,引发区域性脑缺血和脑梗死,引起神经元坏死,最终影响认知功能[14]｡Etminan等[15]的荟萃分析纳入了14项研究共4235例SAH患者,结果显示,与安慰剂治疗(1036例)相比,药物治疗(包括尼莫地平､替拉扎特甲磺酸盐､克拉生坦､他汀类药物等;1783例)有利于改善脑血管痉挛(RR=0.80,95%CI:0.70~0.92,P= 0.002),但药物治疗并非DCI所致临床恶化及不良临床结局(严重残疾､植物状态或死亡)的影响因素(RR=0.93,95% CI:0.85~1.03,P=0.15),提示SAH后可能存在脑血管痉挛以外的因素参与DCI形成｡研究表明,微循环障碍､微血栓形成等多种因素参与DCI形成[16]｡Naraoka等[17]研究纳入128例SAH患者,采用头部DSA测量SAH超急性期(发病后24h内)脑血流达峰时间并计算基线颅内循环时间(中央沟静脉达峰时间-中央沟动脉皮质段达峰时间)及亚急性期(发病后7~11d)或DCI发病[格拉斯哥昏迷量表评分较基线下降超过2分和(或)出现新的局灶性神经系统体征]后4h的随访颅内循环时间,多因素Logistic回归分析结果显示,随访颅内循环时间(OR=5.93,95%CI:1.42 ~ 10.80,P=0.024)､随访与基线颅内循环时间差值(OR=8.84,95%CI:1.69 ~ 37.20,P=0.015)是SAH后DCI发生的独立危险因素,而脑血管痉挛并非SAH后DCI发生的影响因素(OR=2.88,95%CI: 0.15~12.10,P=0.148),提示与脑血管痉挛相比,微循环障碍可能对SAH后DCI的发生具有更强的预测价值｡一项研究的免疫组化染色结果显示,与假手术组小鼠(6只)相比,SAH组小鼠(6只)脑膜纤维细胞和脑血管内皮细胞中的尾加压素受体表达均上调(均P<0.01),尾加压素受体与尾加压素结合可激活Gq蛋白/磷脂酶C信号通路,一方面引起血管平滑肌收缩,导致SAH小鼠大脑中动脉区域的内皮细胞黏附分子1表达水平升高(提示发生脑血管痉挛),另一方面激活巨噬细胞,引发神经炎症,二者共同导致DCI,最终影响小鼠对新物体的识别探索行为和感觉运动功能[18]｡对DCI机制的深入探索有利于推动临床采取更全面的防治策略｡Takeuchi等[19]纳入161例动脉瘤性SAH后48h内行弹簧圈栓塞或外科手术夹闭且术前改良Rankin量表(mRS)评分0~2分的患者,结果显示,与克拉生坦单独给药组相比,克拉生坦联合西洛他唑治疗组DCI发生率降低[0(0/94)比7.5%(5/67),P=0.02],提示拮抗脑血管痉挛类药物和拮抗微血栓形成类药物联合治疗有利于防治SAH后DCI｡

神经炎症在SAH后认知障碍中发挥重要作用,主要涉及小胶质细胞和星形胶质细胞活化[20-21]｡在SAH急性期(发病后72h内),小胶质细胞被激活极化为M1表型,释放肿瘤坏死因子α､白细胞介素(IL)1β､IL-6等促炎因子,损伤神经元和突触[22]｡SAH导致的神经炎症可从血肿附近扩散至大脑皮质全部区域,大脑皮质负责长期记忆和运动,这可能是造成SAH后认知障碍的机制之一[23]｡此外,炎症因子可损伤内皮细胞,破坏血-脑屏障,加剧有害物质进入脑组织[24]｡Mao等[25]纳入40例非创伤性SAH患者,根据弹簧圈栓塞治疗后2周的生长激素水平分为生长激素缺乏组(10例)和生长激素非缺乏组(10例),余20例为验证队列,质谱法检测SAH发病48h内抽取的脑脊液,结果显示,解整合素-基质金属蛋白酶9表达在生长激素缺乏组高于生长激素非缺乏组(P<0.01),且对生长激素缺乏具有较高的预测价值[受试者工作特征曲线下面积(area under the curve,AUC)=0.98];动物研究中免疫荧光共定位实验显示,与假手术组小鼠(3只)相比,SAH组小鼠(3只)小胶质细胞极化为M1表型并分泌解整合素-基质金属蛋白酶9,通过有丝分裂阻滞缺陷2样蛋白2/c-Jun氨基末端激酶/半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1信号通路,释放大量IL-1β､IL-6和IL-8,导致生长激素释放激素神经元焦亡,且Morris水迷宫实验中小鼠平台穿越次数减少(P<0.05);与未治疗SAH小鼠(3只)相比,索拉菲尼治疗SAH小鼠(3只)中小胶质细胞解整合素-基质金属蛋白酶9分泌减少(P<0.01),Morris水迷宫实验中小鼠平台穿越次数增加(P<0.05)｡Tang等[20]研究显示,与未治疗SAH组小鼠(4只)相比,髓系细胞触发受体2激动剂COG1410治疗组SAH小鼠(4只)免疫荧光染色显示的海马区神经元死亡数量和小胶质细胞数量减少(均P<0.05),局部场电位记录实验显示的神经元活性增高(P<0.05),免疫印迹实验显示的肿瘤坏死因子α､IL-1β表达下降(均P<0.05),神经炎症减轻,Morris水迷宫实验潜伏期更短､目标象限停留时间更长(均P<0.05),表明其空间记忆能力改善,提示髓系细胞触发受体2可能是改善SAH后认知障碍的潜在治疗靶点｡Tack等[26]前瞻性纳入27例SAH患者,利用转运蛋白正电子发射体层摄影评估SAH后长期(>3年)神经炎症,结果显示,认知障碍组(14例)和无认知障碍组(13例)转运蛋白结合潜能差异无统计学意义[平均结合潜能-0.046(95% CI:-0.108~0.014)比-0.047(95% CI:-0.108~0.014),P= 0.98],提示两组长期神经炎症无明显差异｡既往动物研究多集中于SAH后数天或数周内的急性炎症分析,而Tack等[26]研究提示长期神经炎症或许并非导致SAH后认知障碍的主要因素,未来SAH治疗方案或应基于疾病不同时期进行针对性调整｡

CSD是SAH后的一种电生理现象,表现为神经元和胶质细胞大规模持续性去极化,细胞内外离子梯度短暂崩溃[27-28]｡Dreier等[29]研究显示,存在CSD的SAH患者比例为13/18,CSD与SAH可能存在关联｡CSD可能通过驱动神经兴奋性毒性和促进脑组织缺血导致SAH后不良预后[30]｡首先,神经元持续性去极化可促进突触前膜释放大量谷氨酸等兴奋性神经递质,过度激活神经元谷氨酸受体,引发钙超载､活性氧产生及线粒体破坏,最终导致神经元损伤[31]｡其次,脑组织恢复CSD造成的细胞内外离子失衡依赖于钠钾泵激活,此过程消耗大量能量,这种能量消耗和供应不匹配可能导致相对性脑组织缺血[32]｡另有研究表明,CSD是SAH后DCI的另一重要机制[33]｡Dreier等[34]研究纳入180例SAH患者,通过置入硬膜下电极进行皮质脑电图监测,结果显示,CSD持续时间达60min为SAH后DCI的独立预测因子(AUC=0.88,95%CI:0.81~0.94,P< 0.01),也是迟发性脑梗死(初次出血2d后发生的梗死)的独立预测因子(AUC= 0.76,95%CI:0.65~0.84,P<0.01),因此监测CSD或可指导SAH患者早期干预｡尽管目前CSD与SAH后认知障碍存在直接关联的研究证据有限,但CSD后引发的早期脑缺血和神经元损伤均与认知障碍密切相关｡MacLean等[35]构建了创伤性脑损伤小鼠模型(6只),给药前15min施加1次初始皮质刺激作为内部对照,分别于腹腔内注射谷氨酸受体拮抗剂美金刚后45､60､75､90min施加重复皮质刺激,结果显示,与给药前相比,给药后CSD发生频率下降,神经功能评分提高(均P<0.05)｡

多项研究表明,SAH后白质损伤与认知障碍相关[36-38]｡与神经元不可逆性坏死凋亡相比,脱髓鞘､轴突断裂等白质损伤在一定程度上是可逆的,其或可作为SAH后改善认知功能的治疗靶点[39]｡SAH白质损伤后,白质纤维束完整性受损,胼胝体､内囊等关键白质区域微观结构发生变化,影响特定脑网络关键节点功能连接,导致协同工作的功能网络间连接出现异常甚至中断,最终导致认知障碍[40]｡Mingjun等[41]通过免疫荧光染色分析3例行脑室外引流SAH患者的脑组织碎屑,结果显示,与出血后第2天相比,出血后第4天和第7天样本中髓鞘碱性蛋白的荧光强度均降低(均P<0.05),表明SAH后存在髓鞘损伤;动物实验结果显示,与未治疗SAH小鼠(5只)相比,咪康唑治疗SAH小鼠(5只)的改良Garcia评分和平衡木测试评分均改善(均P<0.05),免疫荧光染色和免疫印迹实验显示,髓鞘碱性蛋白表达上调(P<0.05),提示咪康唑治疗或可促进SAH小鼠髓鞘再生与白质修复｡Cao等[42]利用核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体抑制剂MCC950治疗SAH大鼠,结果显示,与未治疗组大鼠(6只)相比,扩散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)显示治疗组大鼠(6只)脑白质微结构损伤减轻,Y迷宫实验显示大鼠自发交替率增高(53.58%±6.972%比43.43%±6.338%,P<0.05),提示大鼠学习､空间､工作记忆能力改善｡上述研究结果均表明,修复SAH后白质损伤或可利于改善SAH后认知障碍｡

目前,SAH后认知障碍发生的危险因素仍存在争议｡Liu等[43]纳入69例CT血管成像或DSA未发现出血源的SAH患者,多因素Logistic回归分析结果显示,年龄(OR=2.154,95% CI:1.515~4.573,P= 0.038)､Hunt-Hess分级评分≥3分(OR=2.468,95% CI:1.004~4.139,P= 0.019)､脑积水(OR=1.918,95%CI: 1.013~3.374,P=0.002)和脑室出血(OR=2.139,95% CI:1.497~5.959,P= 0.021)是SAH后发生认知障碍的独立危险因素｡Xiao等[44]的荟萃分析纳入42项研究共21726例SAH患者,结果显示,女性(OR=1.25,95% CI:1.06~1.46,P< 0.05)､Hunt-Hess分级评分≥4分(OR=1.76,95% CI:1.54~2.01,P<0.01)､修正Fisher评分≥3分(OR=2.01,95% CI: 1.61~2.75,P<0.01)､世界神经外科医师联盟分级评分≥4分(OR=2.23,95% CI:1.73~2.88,P<0.01)､脑血管痉挛(OR=2.73,95% CI:1.73~4.31,P<0.01)､合并脑室内出血(OR=1.69,95% CI: 1.36~2.10,P<0.01)､既往高血压病史(OR=1.21,95% CI:1.03~1.41,P<0.05)､脑积水(OR=2.05,95% CI:1.51~2.78, P<0.01)､合并颅内感染(OR=30.60, 95% CI:6.65~140.75, P<0.01)､入院时白细胞计数升高(OR=1.08,95% CI:1.04~1.12, P<0.01)均为SAH后DCI的独立危险因素,但该荟萃分析纳入的研究存在中等程度的异质性｡Wang等[45]研究纳入195例SAH患者,采用MRI测量半卵圆中心中血管周围间隙扩大(centrum semiovale enlarged perivascular spaces, CSO-EPVS),结果显示,CSO-EPVS≥10与SAH后3个月发生认知障碍相关(OR=2.520,95% CI: 1.136~5.589,P<0.05)｡目前尚无针对CSO-EPVS的有效治疗方法,未来可探索通过抗淀粉样蛋白药物､改善脑脊液流动药物或脑膜淋巴管修复手术改善SAH后CSO-EPVS,或可有助于预防SAH后认知障碍｡

发热是SAH术后常见并发症之一,住院期间体温>38.6℃是SAH后12个月发生认知障碍的独立危险因素(aOR=2.7, 95%CI:1.2~6.0,P=0.016)[46]｡贫血也是SAH术后主要并发症之一,输血治疗的贫血为SAH后12个月患者出现认知障碍的独立危险因素(aOR=3.4,95%CI:1.4 ~ 8.0,P=0.006)[46]｡Shen等[47]对152例行弹簧圈栓塞治疗的动脉瘤性SAH患者进行术后6个月随访,结果显示,前交通动脉或大脑前动脉瘤(OR=11.046,95% CI:3.371~36.198,P<0.01)､DCI(OR= 6.153,95%CI:1.587~23.855,P=0.009)和脑积水(OR=8.768,95% CI:2.115 ~ 36.345,P=0.003)为行弹簧圈栓塞治疗的动脉瘤性SAH患者发生认知障碍的独立危险因素｡另有研究显示,动脉瘤位置(前交通动脉､其他部位)与SAH后发生认知障碍无关(P=0.39)[48]｡动脉瘤位置与SAH后认知障碍之间的关系仍存在争议,不同研究结果存在差异可能与选择的评估方法不同有关,未来仍需进一步探讨｡

动脉瘤夹闭和血管内治疗是破裂动脉瘤的主要治疗策略,不同治疗选择对动脉瘤性SAH患者认知障碍可能存在一定影响[49]｡Zhou等[49]纳入148例动脉瘤性SAH患者,结果显示,与行动脉瘤夹闭术患者(68例)相比,行血管内治疗患者(80例)术后蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表评分更高[(24.53±2.01)分比(21.06±1.98)分,P<0.01]｡Eide等[50]回顾性分析2011—2022年行动脉瘤夹闭术(573例)和血管内治疗(598例)的动脉瘤性SAH患者,结果显示,与血管内治疗组相比,动脉瘤夹闭术组患者术后病死率更低[术后1年病死率:12.4%(95%CI:10.0% ~ 15.4%)比18.7%(95%CI:15.8% ~ 22.1%), P=0.003;术后5年病死率19.5%(95%CI:16.4%~23.1%)比25.2%(95% CI:21.8%~28.9%),P=0.023]｡受患者和疾病异质性的影响,目前针对动脉瘤夹闭术和血管内治疗SAH的大型随机对照试验较少且技术水平不同,因此尚不能得出确切结论｡

Fang等[51]采集120例SAH患者入院3~7d的脑脊液,3个月后根据MoCA量表评分结果将患者分为正常认知功能组(60例)和认知障碍组(60例),生物学分析结果显示,脑脊液中神经丝轻链蛋白(r=0.877,P=0.021)､泛素C末端水解酶L1(r=0.902,P=0.013)､胶质纤维酸性蛋白(r=0.928,P<0.01)和神经元特异性烯醇化酶(r=0.893,P=0.015)的水平与认知障碍存在相关性,4项指标联合预测SAH后认知障碍的AUC为0.938,敏感度､特异度､准确度分别为90.80%､84.20%､82.80%,但该研究缺乏对年龄､合并症､手术方式等混杂因素的控制,且无外部验证,其预测能力可能被高估｡Liu等[52]采用质谱法检测SAH后认知受损患者(9例)和认知良好患者(9例)脑脊液样本中的蛋白质,结果显示,与认知良好患者相比,认知受损患者脑脊液中神经细胞黏附分子2､神经元五聚体轴突蛋白､神经连接蛋白2､重组蛋白､接触蛋白2含量均下降(均P<0.05),以上述5个生物标志物组合构建的诊断认知障碍的检测面板对SAH后认知受损具有较好的预测能力(AUC=0.939,95%CI:0.624~0.945)｡然而,该研究样本量小,检测方法侧重于含量较高的蛋白质,可能忽视了含量低但功能关键的蛋白质,其结论需要在大型队列中进一步验证｡Auricchio等[53]前瞻性纳入91例SAH患者,入院24h内采集血液测定生物标志物水平,结果显示,胶质纤维酸性蛋白(ρ=0.74,P<0.01)和S100蛋白(ρ=0.65,P<0.01)与出血体积成强相关性,受试者工作特征曲线分析显示,胶质纤维酸性蛋白(AUC=0.951,P<0.01)和S100蛋白(AUC=0.956,P<0.01)是预测SAH患者神经功能损伤的生物标志物｡

此外,整合多维度生物标志物预测SAH后认知障碍的发生风险可能更为准确｡Liu等[54]的前瞻性队列研究纳入125例SAH患者和93例未破裂动脉瘤患者,并根据出院后7~24个月MoCA量表评分将SAH患者分为认知障碍组(67例)和非认知障碍组(58例),MRI低频振幅分析显示,与SAH非认知障碍组相比,SAH认知障碍组右侧眶额叶内侧皮质､右侧额下回､右侧顶下小叶等脑区低频振幅增加(均P<0.05),且其可预测SAH后认知障碍(右侧眶额叶内侧皮质､右侧额下回､右侧顶下小叶低频振幅AUC分别为0.780､0.848､0.868);利用脑电图检测F4通道(对应右侧额下回)导联的事件相关电位(给予刺激后大脑皮质产生的电位变化)可预测SAH后认知障碍(跨试验相位一致性AUC为0.912;振幅AUC为0.846);SAH后脑脊液生物标志物[β淀粉样蛋白42(AUC=0.7862)､脑脊液磷酸化Tau蛋白(Thr181位点)与总Tau蛋白比值(AUC=0.7917)]､血浆生物标志物[β淀粉样蛋白42(AUC=0.7329)､脑脊液磷酸化Tau蛋白(Thr181位点;AUC=0.7086)]对SAH后认知障碍也具有良好的预测能力[54]｡

目前,SAH患者常用的神经心理学评估方法包括MoCA量表和简易精神状态检查(mini-mental state examination, MMSE)量表[55]｡Wong等[55]纳入发病后2~4周(74例)和发病后1年(80例)的SAH患者,结果显示,在评估发病后2~4周SAH患者认知功能方面,MoCA量表的敏感度为75%(95%CI:0.43~0.95)､特异度为95%(95%CI:0.87~0.99)､准确度为92%,MMSE量表的敏感度为75%(95%CI:0.43~0.95)､特异度为90%(95%CI:0.80~0.96)､准确度为88%;评估发病后1年SAH患者认知功能方面,MoCA量表的敏感度为100%(95%CI:0.74~1.00)､特异度为75%(95%CI:0.63~0.85)､准确度为85%,MMSE量表的敏感度为58%(95%CI:0.28~0.85)､特异度为84%(95%CI:0.73~0.92)､准确度为80%,提示与MMSE量表相比,MoCA量表对于SAH后认知障碍的评估具有更高的准确度｡Wallmark等[56]纳入96例SAH患者,出院后6个月MoCA量表评分预测SAH患者出院12个月后返工情况的准确率为68%｡但MoCA量表评估认知功能耗时长且易受受教育程度､文化背景等影响,可能导致假阳性结果[57]｡当MoCA量表筛查提示存在认知障碍或需进一步明确特定认知域损伤时,需进行相关认知域特异性评估,如采用路径描绘测试评估执行能力,采用数字广度评估注意力和工作记忆,采用Rey-Osterrieth复杂图形测验评估视觉空间及视觉记忆能力[58]｡

神经影像学评估可揭示患者潜在的脑结构与功能改变,从而弥补量表评估主观性强的局限,有助于早期诊断SAH后认知障碍｡

受血流动力学改变的影响,SAH患者常发生脑萎缩､脑水肿､局灶性脑梗死等,结构MRI可系统性检测上述病理变化｡Rowland等[59]研究纳入25例SAH患者,结果显示,与发病后3个月非认知障碍组(14例)相比,认知障碍组(11例)SAH急性期(发病后72h内)MRT1加权成像上与认知相关的小脑第七小叶灰质体积增加(P<0.05),其预测SAH患者发病3个月后认知障碍的AUC为0.805(95%CI: 0.576~0.921),提示SAH后小脑损伤也可能是导致认知障碍的病理生理机制之一｡未来需进一步研究SAH患者小脑灰质体积增加的原因,并结合纵向研究揭示其是否为永久损伤标志物｡

功能MRI特别是静息态脑功能MRI可用于评估大脑网络连接改变[60]｡Chen等[61]纳入前交通动脉动脉瘤破裂SAH患者(26例)和健康对照者(19名),采用静息态脑功能MRI进行种子-体素分析,测量单侧海马所有体素的时间序列,并计算其与全脑体素序列的相关性,建立海马功能连接图用于评估两者之间的功能连接强度,结果显示,与健康对照者相比,SAH患者海马与Papez环路内多个脑区之间的功能连接均降低,包括双侧前､中扣带回皮质(峰值T值=9.30)､双侧内侧额上回(峰值T值=7.33)和左侧颞下回(峰值T值=6.90),导致Papez环路失活,进而推动SAH后认知障碍的进展;相关性分析显示,左侧海马与左侧前扣带回皮质间连接性与MoCA量表评分成正相关(r=0.352,P<0.05),表明海马与部分脑区连接性降低与患者整体认知功能评分较低相关,提示静息态脑功能MRI在SAH后知障碍评估方面具有一定潜力｡此外,相较于传统影像学方法,DTI对白质损伤更为敏感,可评估白质纤维束完整性并重建白质三维分布[62]｡Bordón等[63]研究纳入的9例脑损伤患者临床症状与认知功能评估结果(评估内容包括MoCA量表､韦氏成人智力量表､连线测验､Rey-Osterrieth复杂图形测验)差异较大,采用DTI纤维示踪量化白质连接不对称性结果显示,认知功能评估结果相似的脑损伤患者白质束不对称性存在差异,提示传统的神经心理评估可能难以完全明确脑损伤对患者认知功能的影响,利用DTI技术或有利于辅助评估｡

目前,临床上尚缺乏针对SAH后认知障碍的特异性治疗药物,相关药物研究主要以减轻神经炎症､加强神经保护､改善认知功能为主｡

米诺环素作为典型的炎症抑制剂可抑制小胶质细胞激活,减少炎症因子释放,从而减轻SAH小鼠脑水肿､神经元凋亡和血-脑屏障破坏,改善认知功能[64]｡Strickland等[65]将11例SAH患者随机分为米诺环素组(6例)和安慰剂组(5例),利用MR渗透成像技术评估血-脑屏障通透性,结果显示,米诺环素组患者血-脑屏障通透性指数(通过注射对比剂前后MRI信号强度的变化反映对比剂从血管内渗漏至脑组织的程度,越高表明对比剂渗漏越多,血-脑屏障通透性越大)低于安慰剂组(0.23比0.28,P<0.01)｡尽管保护血-脑屏障是改善SAH患者神经功能的关键,但该研究样本量小且未直接评估认知功能,研究结果有待进一步验证｡他汀类药物的抗炎及血管保护作用可缓解血管痉挛,但既往关于他汀类药物疗效的研究中其对SAH患者神经功能预后的影响不尽相同[66-67]｡Hafez等[68]的荟萃分析纳入9项随机对照试验的1464例SAH患者,结果显示,与安慰剂组(743例)相比,他汀类药物治疗(721例)可降低SAH后2周内脑血管痉挛的发生风险(OR=0.74,95% CI: 0.57~0.96,P=0.03),但对神经功能恶化(OR=0.92,95%CI:0.75~1.14,P=0.45)､延迟性缺血性神经功能缺损(OR=0.77,95% CI:0.57~1.05,P=0.10)无改善作用｡Wong等[69]纳入102例SAH患者分为辛伐他汀治疗组(51例)和非辛伐他汀治疗组(51例),发病3个月后两组MoCA量表评分差异无统计学意义[(21±6)分比(21±5)分,P=0.772],表明辛伐他汀治疗或并不能改善SAH后认知功能｡

神经保护剂主要通过阻断脑损伤级联反应保护神经,目前尼莫地平已经广泛应用于临床,并取得较好疗效[70]｡一项研究纳入50例SAH患者,随机分为脑活素治疗组(25例)和等渗盐水安慰剂组(25例),结果显示,SAH后6个月两组患者MoCA量表评分差异无统计学意义[(21±9)分比(21±8)分,P=0.75][71]｡Tjerkstra等[72]纳入473例良好分级(世界神经外科医师联盟分级1~3级)SAH患者并分为氨甲环酸治疗组(232例)和常规治疗组(241例),同时纳入339例不良分级(世界神经外科医师联盟分级4~5级)SAH患者并分为氨甲环酸治疗组(162例)和常规治疗组(176例),SAH后6个月采用mRS评估临床结局,结果显示,良好分级SAH患者氨甲环酸治疗组的临床结局较常规治疗组更差(OR=0.67,95%CI:0.48~0.94),在不良分级的SAH患者中,两组临床结局差异无统计学意义(OR=1.04,95%CI:0.70 ~ 1.55)｡

认知增强剂主要包括胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬门氨酸受体拮抗剂[73]｡Wong等[74]研究纳入20例SAH患者,最终16例完成为期12周的卡巴拉汀治疗,结果显示,与基线相比,治疗后患者阿尔茨海默病评估量表-认知分量表评分提高6.5分(95%CI:3.5~9.5分,P<0.01),提示患者认知功能改善,但该研究样本量小且缺乏对照组｡

Tang等[75]动物研究显示,与未治疗SAH组大鼠(6只)相比,吸入10%CO₂1h(6只)可恢复SAH大鼠脑皮质血流,免疫荧光染色显示其神经元凋亡减少,学习和记忆能力恢复;但与吸入10%CO₂1h大鼠(6只)相比,吸入20%和30%CO₂1h大鼠(均为6只)皮质低灌注恶化｡Duan等[76]研究显示,与SAH组(8只)大鼠相比,腹腔注射硫氢化钠(硫化氢供体)治疗SAH组(8只)海马区肿瘤坏死因子α､Toll样受体4､核因子κB p65亚基表达均下降(均P<0.05),免疫荧光染色显示其活化的小胶质细胞减少,主动回避测试中大鼠主动回避反应率更高(P<0.05),提示硫化氢可通过改善神经炎症改善SAH后大鼠认知功能｡

研究表明,计算机辅助认知训练是一种安全的认知康复训练方法,可改善轻度认知障碍患者的整体认知能力､心理社会功能等[77]｡另外,环境调整､内部策略和外部辅助工具等补偿策略训练有利于改善脑损伤后记忆力､注意力､执行能力等[78]｡有氧运动可增加脑血流量,促进脑源性神经营养因子的表达,有助于增强神经可塑性,改善卒中导致的认知障碍[79]｡经颅磁刺激､经颅直流电刺激等神经调控技术可改善多种神经系统疾病导致的认知障碍[80]｡未来神经调控有望成为改善SAH后认知功能的有效策略｡

认知障碍是SAH后的一种常见并发症,严重影响患者生活质量,其发病机制尚未完全阐明,临床上也尚无经大规模随机对照试验验证的有效预防或治疗药物｡未来或可利用多组学技术进行SAH后认知障碍发病机制研究,并开发更精准的预测模型,寻找理想的生物标志物,用于早期识别高危患者和评估治疗效果｡此外,建立SAH患者长期随访系统和社区支持体系,整合多学科团队提供持续康复治疗和心理治疗或有望改善患者整体生活质量｡