弥漫性胶质瘤相关癫痫（dGRE）常以癫痫为初期症状，且与肿瘤进展或复发密切相关，给患者带来沉重的社会及心理负担。dGRE的发病机制极为复杂，同时涉及瘤周微环境改变与肿瘤自身相关因素。dGRE的诊断需综合神经影像学、脑电图、分子标志物表现，以及肿瘤与致痫灶的空间定位关系进行判断；治疗以控制癫痫发作、改善患者预后为目标。临床推荐将非酶诱导型抗癫痫药物（ASMs，如左乙拉西坦、拉考沙胺）作为一线治疗，丙戊酸则主要作为二线用药。手术切除，尤其是电生理监测引导下的最大安全范围切除及超全切除，可显著改善癫痫控制效果。放疗、化疗及靶向治疗亦有助于进一步控制癫痫发作。本次指南更新纳入了ASM应用、术后减停方案及多学科诊疗流程等领域的最新进展，旨在为dGRE的规范化诊断与治疗提供循证参考。

图1：dGRE的诊断流程图

图2：dGRE患者的抗癫痫发作药物使用流程图

这篇《弥漫性胶质瘤相关癫痫诊断和治疗临床实践指南（2025版）》是由中国抗癫痫协会（CAAE）和中国神经肿瘤学会（SNO-China）牵头，联合首都医科大学附属北京儿童医院、首都医科大学附属北京天坛医院、四川大学华西医院、首都医科大学宣武医院、复旦大学附属华山医院、中国人民解放军总医院等全国50余家权威医院神经外科、神经内科及儿科专家，在2019年首版基础上联合推出的重要更新。首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士、四川大学华西医院周东教授、首都医科大学附属北京儿童医院梁树立主任担任共同通讯作者。

自上一版指南发布以来，神经肿瘤与癫痫领域经历了诸多重大进展，包括2021年世界卫生组织第五版中枢神经系统肿瘤分类的发布、国际抗癫痫联盟在2022年和2025年对癫痫综合征和发作分类的更新，以及一系列新型抗癫痫药物和靶向治疗药物的临床应用。这些变化促使专家团队重新梳理现有证据，为dGRE的临床诊疗提供更具时代性和指导性的参考框架。

dGRE在临床实践中极为常见，尤其在低级别胶质瘤患者中，癫痫往往作为首发症状出现，发生率可高达60%至90%。这类癫痫发作不仅具有突发性和不可预测性，还常与肿瘤的进展或复发密切相关，给患者及其家庭带来了沉重的社会、经济和心理负担。指南明确指出，在初诊弥漫性胶质瘤时，若患者年龄较轻、功能状态良好、肿瘤位于额叶、颞叶或岛叶、病理级别较低且存在IDH突变，其癫痫发生率显著升高。这一认识有助于临床医生在早期识别高风险人群，并实施有针对性的干预。指南还强调，初诊时伴有癫痫发作的弥漫性胶质瘤患者往往预示着更好的生存预后。这一看似矛盾的现象在多项研究中得到证实，可能与IDH突变型肿瘤本身的生物学特性有关。而在术后管理中，癫痫的复发则常提示肿瘤的进展或恶化，应成为临床评估治疗反应和调整管理策略的重要依据。

若要深入理解为何IDH突变型胶质瘤如此“偏爱”以癫痫为首发症状，就需要将目光投向肿瘤细胞内部的代谢重塑。IDH1突变型胶质瘤由于代谢通路的改变，会产生大量D-2-羟基戊二酸（D-2HG）以取代正常的α-酮戊二酸。这种代谢产物的积累不仅驱动肿瘤的发生发展，更重要的是，由于其结构与谷氨酸相似，能够激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，从而增强神经元兴奋性，直接参与癫痫的发生。这一机制从分子层面解释了为何IDH突变型胶质瘤患者的癫痫发生率显著高于IDH野生型患者。临床研究也证实，IDH突变是术前dGRE癫痫发作的独立危险因素，在低级别胶质瘤中尤其明显，且与ATRX表达完整的患者术后更高的癫痫无发作率相关。指南也明确建议将IDH突变状态纳入dGRE的预后评估体系，以实现更精准的临床决策。

治疗决策方面，指南对抗癫痫药物的应用提出了更为细致和个体化的推荐。对于新诊断的弥漫性胶质瘤患者，若无癫痫发作，不推荐常规预防性使用抗癫痫药物。而一旦患者出现首次无诱因的癫痫发作，即可诊断为dGRE并应尽早启动抗癫痫治疗。在药物选择上，指南明确推荐首选非酶诱导型抗癫痫药物，其中左乙拉西坦和拉考沙胺为一线治疗选择。对于无法耐受左乙拉西坦情绪波动或拉考沙胺头晕等副作用者，可考虑布立西坦作为替代。而传统上曾广泛使用的丙戊酸，因缺乏能为患者带来持续生存获益的临床证据，且存在一定的安全风险，被降为二线用药。

与此同时，靶向治疗被指南纳入dGRE的综合治疗方案。其中，伏昔尼布（vorasidenib）作为一种口服、具有良好脑渗透性的IDH1/2双靶点抑制剂，通过抑制突变IDH酶的活性，有效降低D-2-HG的生成，从而逆转肿瘤细胞的异常表观遗传状态，延缓肿瘤进展。更重要的是，D-2HG水平的下降也意味着其对NMDA受体的激动作用减弱，神经元兴奋性随之降低，从而直接改善癫痫控制。来自INDIGOⅢ期临床试验的结果为此提供了有力证据，在这项纳入了IDH突变型2级胶质瘤且仅接受过手术治疗的患者的研究中，随访至20.1个月时，伏昔尼布组的中位PFS仍未达到，而对照组为11.4个月，疾病进展风险降低65%（P<0.001）。同时，伏昔尼布组的中位TTNI也未达到，而对照组为20.1个月（HR=0.25，P<0.001）。伏昔尼布还显著改善了癫痫相关结局（18.2次/人年 vs 51.2次/人年），且对患者的健康相关生活质量和神经认知功能无不良影响。这也意味着伏昔尼布能够在IDH突变型低级别胶质瘤患者中同时实现抗肿瘤和抗癫痫的双重目标，指南也据此将其纳入术后管理策略，为这一特定人群提供了全新的治疗选择。

除了药物治疗，指南对手术治疗也提出了更高的要求。对于dGRE患者，手术切除方案不仅要追求最大安全范围内的肿瘤切除，还应考虑切除瘤周致痫皮层。在保留神经功能的前提下，应尽可能实现肿瘤的肉眼全切或超全切，以优化术后癫痫控制。对于累及功能区的胶质瘤，唤醒开颅手术可以在精准定位功能区的同时保障手术安全，不会显著增加术中癫痫发作的风险，且术后癫痫控制效果反而优于全身麻醉手术。在放疗、化疗和肿瘤电场治疗等其他治疗手段方面，指南指出放疗对低级别dGRE患者的癫痫控制具有显著疗效，化疗也已被证实能够有效改善癫痫控制，而肿瘤电场治疗则不会增加术后癫痫风险，这些治疗方式共同构成了dGRE综合治疗体系的重要组成部分。

在青少年与年轻成人（AYA，15-39岁）群体中，胶质瘤是第二常见恶性肿瘤，居癌症相关死亡原因之首，但其分子特征尚未完全阐明。该研究整合多组学数据，旨在描绘AYA人群原发性胶质瘤的分子图谱。

研究纳入经组织病理确诊的原发性胶质瘤患者队列，收集其临床、影像、组织病理、基因组检测及生存预后数据，评估临床病理特征、分子特征及解剖异质性与预后的相关性。

结果显示，成人型胶质瘤最为常见（66.2%），其次为儿童型胶质瘤（23.6%），二者具有截然不同的临床病理特征：儿童型肿瘤常见H3.3（51.9%）、TP53（35.1%）及BRAF突变（22.8%）；成人型肿瘤则以IDH（72.5%）和TP53突变（48.6%）为特征。IDH突变与H3.3/BRAF突变呈互斥性。解剖位置方面，中线部位肿瘤（18.3%）多见于≤25岁患者（P＝0.019）；额叶胶质瘤以IDH突变为主（58.3%）；中线肿瘤富集H3.3 K27M突变（52.5%）。生存分析显示，H3.3 K27M突变型高级别胶质瘤预后最差（中位生存期16个月），而BRAF驱动型低级别胶质瘤预后良好。AYA胶质瘤中富集儿童型分子变异；IDH野生型肿瘤需通过测序筛查儿童型驱动突变（如H3.3/BRAF突变）。

综上，AYA胶质瘤的治疗策略应依据分子分型制定，而非年龄分层。成人型与儿童型胶质瘤具有截然不同的生物学特征及驱动基因谱。AYA胶质瘤存在显著的分子-解剖异质性，且特定解剖区域富集特征性分子变异。

图3：AYA胶质瘤的年龄依赖性生物学梯度及临床病理特征

这篇来自南方医科大学南方医院神经外科团队的研究，系统性地揭示了15至39岁青少年与年轻成人（AYA）胶质瘤的分子病理特征、解剖分布规律及临床预后，提出了基于分子分型而非年龄的治疗新策略。AYA胶质瘤在临床上长期处于“无人区”，既不符合儿童型胶质瘤的典型特征，也不完全等同于成人型胶质瘤，传统WHO中枢神经系统肿瘤分类虽已引入分子标志物，但并未将AYA作为一个独立群体进行分层，导致治疗策略混乱，成人中心倾向放化疗，儿童中心倾向靶向治疗，但两种模式均未能实现对AYA患者的精准治疗。

本研究纳入335例AYA原发性胶质瘤患者，整合临床、影像、病理、基因组测序及预后数据，系统分析其分子-解剖-预后关联。结果显示成人型胶质瘤占66.2%，以IDH突变为主，而儿童型胶质瘤占23.6%，以H3.3突变和BRAF突变为特征，且IDH突变与H3.3或BRAF突变几乎完全互斥，提示两者属于不同的肿瘤发生路径。研究还发现儿童型胶质瘤在AYA中并不少见，尤其在19至25岁女性中更为集中，若仅按年龄归类为“青年”而采用成人方案如替莫唑胺放化疗，可能导致治疗不足或过度毒性。

在解剖位置与分子特征的关系方面，额叶胶质瘤以IDH突变为主，中线结构如丘脑和脑干的肿瘤则富含H3.3 K27M突变，预后最差，中位生存仅16个月，而H3.3 G34R/V突变局限于大脑半球，预后略好于K27M但仍差于IDH突变型。预后分层显示BRAF驱动型低级别胶质瘤预后最好，IDH突变型预后中等，H3.3 K27M突变型高级别胶质瘤预后最差，多因素回归显示WHO分级是独立预后因素，但分子特征在治疗决策中更具指导意义。

研究提出临床应转向分子导向的治疗策略，IDH野生型肿瘤需进一步检测儿童型驱动基因如H3.3和BRAF，避免漏诊可靶向治疗的亚型，RAS/MAPK通路改变如BRAF V600E在儿童型胶质瘤中常见，提示BRAF抑制剂可能有效，H3.3突变型虽预后差但其驱动机制明确，未来或可通过表观遗传调控药物干预。治疗策略应个性化，儿童型低级别胶质瘤可优先靶向治疗推迟放疗，而成人型高级别胶质瘤仍需放化疗联合。

研究也存在一定局限，包括缺乏DNA甲基化谱分析可能遗漏部分亚型，仅206例完成基因组检测存在选择偏倚，治疗未标准化影响预后分析的准确性，未来需前瞻性多中心研究整合甲基化与多组学数据建立AYA专属治疗路径。总体而言，本研究首次在较大规模AYA胶质瘤队列中系统描绘其分子-解剖-预后图谱，明确提出AYA胶质瘤的治疗应基于分子分型而非年龄分层，这一结论不仅挑战了传统临床实践，也为未来精准医学在神经肿瘤领域的落地提供了关键证据，对于临床医生而言，识别儿童型分子特征、合理选择靶向治疗将是改善AYA胶质瘤患者预后的关键突破口。

硬脑膜是覆盖中枢神经系统（CNS）最外层的脑膜结构，可摄取并呈递CNS来源抗原，是介导CNS免疫监视的核心界面。本研究在小鼠模型中证实，阻断脑膜血管可有效抑制胶质母细胞瘤（GBM）进展。硬脑膜单细胞谱分析发现，存在一类驻留型边界相关巨噬细胞（rBAM）亚群。该亚群高表达新生儿Fc受体，赋予rBAM更强的肿瘤抗原呈递能力，可高效激活在CNS巡逻的T细胞。脑膜血管阻断通过限制循环来源的边界相关巨噬细胞（cBAM）浸润，维持硬脑膜脑脊液集落刺激因子1（CSF-1）水平，进而扩增rBAM库。这一过程可增强硬脑膜界面的T细胞活化，并强化肿瘤内细胞毒性T细胞应答。临床数据显示，rBAM丰度与GBM患者生存期呈正相关。本研究证实，硬脑膜是CNS恶性肿瘤中调控抗肿瘤免疫的关键结构，并提出脑膜血管阻断可作为一种外科干预策略，用于提升GBM免疫治疗的疗效。

图4：阻断脑膜血管可增强抗胶质母细胞瘤免疫效应

O-(2-[¹⁸F]氟乙基)-L-酪氨酸（FET）-PET在诊断复发胶质母细胞瘤（GBM）时，特异度高于对比增强T1加权磁共振成像（CE-T1 MRI）。本研究旨在评估基于FET-PET与CE-T1 MRI的靶区勾画，对拟接受再程放疗的复发GBM患者预后的改善作用。

这项多中心、开放标签、平行随机对照研究在德国15个放射肿瘤学中心开展，纳入年龄≥18岁、卡氏功能状态评分（KPS）＞60%、存在可见的WHO IV级复发GBM（直径1-6 cm）的患者，按1:1比例随机分组，分别依据FET-PET或CE-T1 MRI进行靶区勾画，随后接受再程放疗（39 Gy，分13次照射）。采用中央随机化，通过含随机因素的最小化法及计算机辅助随机化工具进行，分层因素包括首次放疗间隔时间、既往化疗史、肿瘤直径、MGMTp状态及拟行化疗方案。主要研究终点为随机化后的无进展生存期（PFS），在符合方案集（按分配组启动治疗的患者）中评估；对所有接受治疗的患者系统性记录不良事件。本研究已在ClinicalTrials.gov（NCT01252459）、德国临床试验注册中心（DRKS00000634）及欧洲临床试验数据库（EudraCT 2012-001121-27）注册，目前已完成。

2013年11月22日至2021年8月18日，共招募271例患者进行筛选，其中200例被随机分配至FET-PET组（n＝100）或CE-T1 MRI组（n＝100）。女性85例（43%），男性115例（58%）。FET-PET组98例、CE-T1MRI组97例患者按方案接受治疗。删失患者中位随访时间12.2个月（四分位距 [IQR] 6.6-20.7）。FET-PET组中位PFS为4.0个月（95% CI 3.7-5.2），CE-T1 MRI组为4.9个月（95% CI 3.7-6.0）（单侧分层对数秩检验p＝0.98；校正后风险比 [HR] 1.14 [95% CI 0.85-1.52]；p＝0.39；6例删失患者中位随访时间4.1个月[IQR 2.3-6.6]）。最常见的3-4级不良事件为放射性坏死（FET-PET组8/99 [8%]，CE-T1 MRI组7/99 [7%]）；两组各15例（15%）出现急性及亚急性严重不良事件；FET-PET组和CE-T1 MRI组分别有10/97（10%）和18/96（19%）出现可能与再程放疗相关的迟发性严重不良事件，无治疗相关死亡。

与CE-T1 MRI相比，在复发GBM再程放疗中基于FET-PET的靶区勾画未带来显著临床获益。因此，在此类患者中仍应优先采用CE-T1 MRI进行靶区勾画。

图5：无进展生存期、总生存期及局部控制生存期

靶向IDH1/2突变蛋白的小分子抑制剂（IDHi）已在IDH1/2突变型胶质瘤中显示出临床获益。然而，传统磁共振成像（MRI）评估疗效存在应答率低、显效延迟且判读困难等问题，亟需能够早期反映治疗获益的生物标志物。本研究探讨了6-[¹⁸F]氟-L-多巴正电子发射断层显像（¹⁸F-DOPA PET）联合MRI在IDHi治疗的IDH1/2突变型胶质瘤患者中的疗效评估价值。

研究纳入临床试验或扩大用药项目中接受IDHi治疗、且具有治疗前后MRI及¹⁸F-DOPA PET资料的IDH1/2突变型胶质瘤患者。MRI评估指标包括T2-FLAIR序列的二维/三维测量值、增强T1WI、灌注成像及弥散加权成像；¹⁸F-DOPA PET评估指标包括代谢肿瘤体积（MTV）、病灶糖酵解总量（TLG）及肿瘤/本底比值（TBR）。分别采用容积定量评估、RANO 2.0标准及PET RANO 1.0标准判断疾病应答，并与患者临床结局进行对比分析。

2021年至2025年间，共纳入20例接受IDHi治疗的IDH1/2突变型胶质瘤患者（星形细胞瘤8例、少突胶质细胞瘤12例），其中4例接受艾伏尼布（ivosidenib）治疗，16例接受伏昔尼布（vorasidenib）治疗。10例（50%）患者的¹⁸F-DOPA PET参数（平均TBR、最大TBR及MTV）显著降低，与灌注及弥散成像的变化趋势一致。依据¹⁸F-DOPA PET评估，9例患者被判定为部分缓解，1例为完全缓解；而容积定量及标准二维形态学MRI评估的最佳疗效均为疾病稳定。此外，MTV定义的PET应答状态与更长的肿瘤控制时间相关。

综上，在接受IDHi治疗的胶质瘤患者中，¹⁸F-DOPA PET联合高级MRI序列有望作为标准RANO 2.0评估的重要补充，优化IDHi治疗胶质瘤的疗效判断。

图6：研究队列的MRI及¹⁸F-DOPA PET应答情况

保肇实 教授

首都医科大学附属北京天坛医院

● 师从江涛院士，国家级青年人才，青年北京学者

● 首都医科大学附属北京天坛医院神经肿瘤外科5病区副主任

● 主任医师，教授，博导，国家神经系统疾病临床医学研究中心PI

● 国家自然科学基金和科技部项目评审专家，教育部学位论文评审专家

● 研究方向为：胶质瘤精准诊疗新靶点的调控与干预；承担国家自然科学基金、北京市“杰出青年”科学基金等国家级和省部级项目；在CELL、Nature、Bioact Mater、Neuro-oncol等杂志发表第一或通讯作者SCI论文（累计IF:253），H指数28，FWCI值3.03

● 获“国之名医·青年新锐”、中国抗癌协会青年科学家奖、北京青年榜样、首都卫生青年榜样、北京市“优秀青年人才”、北京市科技新星等称号

● 英国《Nature》杂志全球高影响力青年学者评选入围前十名

● 担任中国抗癌协会肿瘤神经病学专委会副主委、中西整合胶质瘤专委会常委

● 第14届全国青联常务委员、第13届全国青联委员、第12届北京市青联委员