【中国声音】海军军医大学联合南京中医药大学揭示色氨酸代谢在肠-脑轴中的核心机制与治疗前景

色氨酸（Tryptophan, Trp）作为人体必需氨基酸，是连接肠道与大脑（肠-脑轴，GBA）双向通信的关键信使。近日，海军军医大学第一附属医院神经外科陈菊祥教授团队，联合南京中医药大学药学院苏联麟副教授、陆兔林教授团队，在《Journal of Neuroinflammation》期刊（中科院一区，IF: 10.1）在线发表了题为“Molecular mechanisms and therapeutic potential of tryptophan metabolism in gut-brain signaling transduction: a narrative review”的长篇综述。

该文系统描绘了色氨酸通过犬尿氨酸（Kynurenine, Kyn）、吲哚（Indole）和血清素（Serotonin, 5-HT）三大代谢途径在肠-脑轴信号转导中的完整分子图谱，深入阐述了关键限速酶的催化机制、肠道菌群与宿主的双向互作、芳香烃受体（Aryl hydrocarbon Receptor, AhR）的核心枢纽作用，并全面总结了靶向色氨酸代谢在多种肠-脑轴相关疾病中的治疗前景。

图1 | 色氨酸三大代谢通路。展示犬尿氨酸通路（左）、吲哚通路（中）和血清素通路（右）的关键代谢产物与限速酶。

（图源：原文Fig. 1）

创新视角1：色氨酸代谢网络——一场由宿主与微生物共同执掌的“生化交响乐”

本综述整合犬尿氨酸、吲哚和血清素三大通路为动态竞争网络，并剖析其关键限速酶。

犬尿氨酸通路的“双刃剑”效应：占膳食色氨酸代谢95%以上。IDO/TDO启动生成可穿透血脑屏障的Kyn，其代谢具细胞类型依赖性：星形胶质细胞产生神经保护性KYNA，小胶质细胞则生成神经毒性3-HK和QA。KMO与KAT的酶流平衡决定神经炎症或神经保护走向。

吲哚通路的“微生物密码”：完全由肠道菌群主导，通过色氨酸酶、ArAT等生成吲哚、IPYA、ILA、IAA、IPA等代谢物。这些产物作为AhR配体，维持肠道屏障并调控脑内小胶质细胞功能。

血清素通路的“区域化分工”：肠道TPH1与中枢TPH2独立合成5-HT，分别调控肠道蠕动和情绪认知，通过不同受体亚型和SERT发挥作用。

表1 | 色氨酸代谢途径关键酶与辅因子。按三大通路分类，详细列出各步反应的底物、产物、关键酶及其辅因子依赖性。

（数据源：原文Table 1）

图2 | 肠道菌群与色氨酸代谢的相互作用。展示菌群直接分解色氨酸产生代谢物，及其通过调节宿主酶活性影响色氨酸代谢。

（图源：原文Fig. 2）

创新视角2：肠道菌群与色氨酸代谢的“双向对话”

综述系统揭示肠道菌群与色氨酸代谢之间不是单向调控，而是双向互作的复杂关系。肠道微生物通过两种主要机制参与色氨酸代谢调控：①直接代谢：特定菌群通过染色体编码的酶系统直接分解色氨酸。②间接调控：肠道菌群通过调节宿主限速酶活性干预色氨酸代谢。反过来，色氨酸来源的微生物代谢物通过自分泌和旁分泌机制重塑肠道微生态。

创新视角3：色氨酸代谢在肠-脑轴信号转导中的作用

色氨酸及其衍生物主要通过三条通路介导肠-脑轴信号转导：迷走神经和脊髓传入神经通路、循环系统通路、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴通路。

神经通路：肠嗜铬细胞释放的5-HT通过旁分泌激活迷走神经末梢的5-HT受体；吲哚衍生物也可通过TRPA1受体触发5-HT释放，进而刺激肠神经元和迷走神经节。此外，5-HT通过脊髓传入神经元上的5-HT受体参与内脏痛觉传导。

循环通路：色氨酸及其代谢物可穿透肠道屏障和血脑屏障，调节神经炎症。慢性应激模型中，肠道屏障受损伴随5-HT降低、Kyn升高；IDO1抑制剂可逆转此现象。吲哚衍生物能恢复AD模型小鼠肠道屏障，阻止炎症因子入脑，改善认知。

HPA轴通路：5-HT是色氨酸代谢与HPA轴相互调节的关键介质。慢性应激下，Kyn通路与HPA轴形成恶性循环：应激使Kyn代谢向KYNA偏移，破坏HPA轴负反馈；而HPA轴过度激活又通过糖皮质激素诱导IDO，使色氨酸代谢转向神经毒性产物。

图3 | 肠道与大脑的双向通讯：迷走神经和脊髓传入神经通路、循环系统通路和HPA轴通路的作用。病理条件下，肠道屏障和血脑屏障通透性增加，肠道来源分子进入体循环并到达脑区。

（图源：原文Fig. 3）

创新视角4：芳香烃受体（AhR）：连接色氨酸代谢与肠-脑轴的核心枢纽

AhR是整合色氨酸代谢信号、维持肠-脑轴稳态的分子枢纽，但不同配体激活产生截然不同的效应：

吲哚通路代谢物（IPA、IAld、ILA、IACA）发挥正向调节：增强肠道屏障、抑制小胶质细胞过度活化、促进神经发生。例如，L. reuteri产生的ILA通过AhR增强小胶质细胞吞噬Aβ，改善AD认知功能；IPA可挽救宫内生长受限大鼠的突触修剪异常和自闭症样行为；IAld促进海马神经发生。

犬尿氨酸（Kyn）作为AhR激动剂则常与疾病进展相关。在脑出血、抑郁症、胶质瘤中，Kyn-AhR轴加剧神经炎症、促进神经元凋亡、推动肿瘤进展。Kyn通过AhR增强单核细胞对CCL2的反应性，促进CNS浸润和促炎相互作用；AhR拮抗剂可逆转这些效应。

这一“配体依赖性”功能揭示，未来靶向AhR的治疗需寻找特定配体，而非简单激活或抑制。

图4 | AhR是连接色氨酸代谢与肠-脑轴功能的核心枢纽。左：肠道中的功能（抑制NF-κB介导的炎症因子释放、通过WNT信号抑制干细胞过度增殖、维持血管完整性、通过Th17细胞促进IL-22分泌）；右：大脑中的作用（增强血脑屏障功能、改善神经元凋亡和突触损伤、抑制HPA轴过度激活、调节星形胶质细胞活性和线粒体功能）。

（图源：原文Fig. 4）

创新视角5：从代谢失衡到精准干预，绘制跨疾病治疗新蓝图

基于对上述机制的深刻理解，综述将目光投向临床，系统总结了肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）、抑郁症、阿尔茨海默症（AD）、帕金森病（PD）等多种疾病中共同的色氨酸代谢紊乱特征——即犬尿氨酸通路过度激活与保护性吲哚代谢物减少。共同的病理代谢指纹：文章通过大量文献荟萃，凝练出一个关键结论：Kyn/Trp比率的升高，是贯穿多种肠-脑轴相关疾病的共同标志。这一比率不仅是反映炎症状态（IDO活性）的生物指标，更是连接肠道免疫激活与中枢神经功能障碍的桥梁。

基于此，综述开创性地提出了靶向色氨酸代谢的四大干预策略，并评估了其前景与挑战：

微生物重塑：粪菌移植（FMT）和特定益生菌（如Bifidobacterium breve）通过重塑肠道菌群，恢复有益的吲哚代谢物（如IPA、ILA）水平，激活AhR，从而改善抑郁、结肠炎等模型动物的症状。

代谢物补充：直接补充IPA、I3C等关键代谢物，已被证明可增强海马抑制性突触传递、减轻脑缺血损伤、抑制Aβ聚集，展现出直接的神经保护作用。

酶活性调控：针对限速酶的抑制剂研发取得进展。例如，IDO抑制剂（1-MT）被证实可逆转慢性应激诱导的抑郁样行为；KMO抑制剂则可阻断神经毒性代谢物QA的产生，缓解神经病理性疼痛中的抑郁症状。

受体靶向干预：鉴于AhR的核心地位，未来开发特定的AhR配体，以模拟“吲哚类”的有益信号，同时阻断“犬尿氨酸类”的有害信号，是实现精准调控的关键方向。

图5 | 靶向色氨酸代谢的四大干预策略。展示FMT、益生菌补充、代谢物给药、酶抑制剂的作用原理与靶点。

（图源：原文Fig. 5）

该综述通过构建色氨酸在宿主与微生物间代谢的全景网络，深刻揭示了其在维系肠-脑对话中的核心地位。AhR作为整合不同代谢通路信号的分子枢纽，在维持肠道屏障、调节免疫、影响脑功能中发挥核心作用。靶向色氨酸代谢的干预策略——包括粪菌移植、代谢物补充、酶抑制剂，为恢复代谢平衡、改善肠-脑轴功能提供了广阔的治疗前景。

南京中医药大学药学院张玖捌与海军军医大学第一附属医院神经外科周亚男为本文共同第一作者。南京中医药大学药学院苏联麟副教授、陆兔林教授与海军军医大学第一附属医院神经外科陈菊祥教授为本文共同通讯作者。该研究获国家自然科学基金（82304723）、国家重点研发计划（2023YFC3504200）等项目资助。

通讯作者简介

陈菊祥教授

海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）

● 海军军医大学第一附属医院（上海长海医院）神经外科

● 学科带头人、行政主任、书记，教授、主任医师、博士生导师

● 国务院特殊津贴专家、中央军委保健委会诊专家、国家百千万人才、“有突出贡献中青年专家”荣誉称号，王忠诚“学术成就奖”获得者，全军领军人才、全军拔尖人才、总后勤部科技新星，上海领军人才、优秀学科带头人、曙光学者、银蛇奖

● 中华医学会神经外科分会全国委员，上海医学会神经外科专科分会副主任委员，上海抗癌协会神经肿瘤专委会主任委员，中国医师协会胶质瘤专委会常委、颅底专委会、临床与基础分会委员，中国抗癌协会胶质瘤专委会常委、神经肿瘤专委会常委，全军神经外科专委会委员、海军教学创新团队成员，国家科技部重大项目评审专家、全军后勤科技装备专家库，上海司法鉴定专家库专家

● 年均主刀完成神经外科疑难手术500余台，主持国家863计划、军队重点项目、7项国科金等25项课题；以通讯（含共同）在PNAS、Nature Communications、Advanced Science等发表75篇SCI论文，被《Science》《Nature》等他引1500余次

苏联麟副教授

南京中医药大学药学院

● 博士，副教授，硕士研究生导师，南京中医药大学药学院中药炮制教研室骨干教师，华润三九博士后；中华中医药学会中药炮制分会青年委员，世界中医药联合会中药饮片质量专业委员会理事，江苏省药学会中药药理专业委员会委员等

● 主要从事中药炮制机理及质量标准研究，在国内外高水平期刊上发表论文120余篇，其中以第一/通讯作者于International Journal of Biological Sciences、Phytomedicine、Food Chemistry等期刊发表高水平论文20余篇，其中ESI高被引1篇；担任Chinese Medicine、CHM、Phytochemical Analysis、STCM青年编委

● 主持“国家自然科学青年基金项目（C类）”1项、江苏省高校自然科学基金1项、企业委托课题2项及其他横向课题5项；主持安徽省博后基金1项。参与国家自然科学基金项目8项，其中国自然重点项目1项；参与国家重点研发计划（2018、2023年）2项，申请并获授权发明专利5项

第一作者简介

张玖捌博士研究生

南京中医药大学

● 南京中医药大学中药学专业博士研究生，中华中医药学会学生会员，入选中国科协青年人才托举工程博士生专项计划。曾获“国家奖学金”、“中国国际大学生创新大赛金奖”等荣誉

周亚男助理实验师

海军军医大学第一附属医院

● 海军军医大学第一附属医院神经外科助理实验师

● 主持全国大学生创新创业计划项目1项，参与国自然面上项目2项

● 主要从事神经精神药物作用机制研究，在国内外期刊上发表论文4篇，申请国家专利7项

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