本文源自公众号：神经病学思辨

"代谢性癫痫"（Metabolic Epilepsy）这一术语用于指代两种情形下的癫痫发作：(1)癫痫作为新生儿和婴儿期的主要表现；(2)癫痫发作与IEMs相关，尤其在失代偿期或急性恶化阶段。十年前的研究综述已经表明，在所有已确定的与癫痫或惊厥相关的单基因疾病中，IEMs占相当大比例（42%）。其中能量代谢障碍（31%）、氨基酸病（15%）、先天性糖基化障碍（CDG）（14.5%）及溶酶体病（12%）最为常见。本文重点讨论与儿科临床实践相关的可治疗性儿童疾病。

一，遗传代谢病中癫痫的病理生理学 

代谢性癫痫的关键病理生理机制是脑代谢紊乱。这些代谢异常取决于相关基因的功能。  

典型例子包括：毒性底物或副产物蓄积（有机酸尿症、尿素循环障碍）、产物缺乏（生物素酶缺乏症）、神经递质通路的原发性或继发性缺陷（苯丙酮尿症）、能量底物转运和/或利用障碍（葡萄糖转运体1缺乏症）、神经元膜通透性异常（全羧化酶合成酶缺乏症）、底物缺乏（丝氨酸生物合成缺陷）、能量供应减少（葡萄糖转运体1缺乏症）、金属螯合/转运途径受损（门克斯病），或胚胎皮质发育异常导致结构畸形（过氧化物酶体病、先天性糖基化障碍）。代谢功能障碍可能加剧新生儿大脑本已存在的易兴奋环境，这是由于抑制通路尚未成熟，在严重的代谢性癫痫中易导致新生儿癫痫发作。

二，代谢性癫痫的分类 

代谢性癫痫并无特定的临床或电生理特征，但通常可根据早期可疑线索进行判断，这些线索代表了代谢性癫痫的共同特征。为进行综合征诊断，可将代谢性癫痫的表现归纳为以下类别：  

& 新生儿期癫痫伴急性/亚急性脑病或意识障碍（如：吡哆醇依赖性癫痫、非酮性高甘氨酸血症、枫糖尿症）  

& 发育迟缓或智力障碍伴癫痫（如：苯丙酮尿症、肌酸、丝氨酸或生物素酶缺乏症）  

& 发育迟缓及畸形伴癫痫（如：泽尔韦格综合征、丙酮酸脱氢酶缺乏症）  

& 神经退行性变伴癫痫，伴/不伴神经内脏贮积（如：神经元蜡样脂褐素沉积症、神经节苷脂贮积症）  

& 运动障碍伴癫痫（如：葡萄糖转运体1缺乏症、神经递质紊乱）  

& 特发性癫痫（其他方面健康的儿童）（如：葡萄糖转运体1缺乏症）

三，反复发作儿童代谢病因的危险信号（红旗征）

•婴儿出现急性或亚急性的感觉/觉醒-睡眠周期改变，子宫内癫痫发作表现为打嗝或胎儿动作过多、抽动。  

•新生儿在看似正常一段时间后，出现无法解释的感觉改变或状态恶化。  

•存在早期肌阵挛发作、强直性痉挛、运动过度性癫痫发作、反复呼吸暂停、打嗝、异常眼球运动、早发型失神发作、持续性部分性癫痫。  

•对常规抗癫痫药物反应不佳。  

•发育停滞、反复呕吐、皮肤或毛发改变、体味异常。  

•家族史、近亲结婚。  

•无法解释的共病发育迟缓/智力障碍、运动障碍。  

•阵发性或间歇性神经症状或倒退。  

•无围产期损伤或后天性原因可解释该组症状。  

•系统性内脏肿大。

可采用不同方法对儿童癫痫进行进一步分类。这些疾病也可根据儿童遗传代谢病的典型发病年龄进行分类。然而，某些遗传代谢病（如线粒体疾病）可能存在重叠。

四，根据发病年龄的儿童代谢性癫痫的简单分类方案：

新生儿期至婴儿期

•吡哆醇通路相关缺陷*  

•生物素通路缺陷（生物素酶及全羧化酶合成酶缺乏）*  

•氨基酸通路缺陷（非酮性高甘氨酸血症、丝氨酸合成障碍、钼辅因子及亚硫酸盐氧化酶缺乏、枫糖尿症）*  

•转运体病（葡萄糖转运体1缺乏症、门克斯病、生物素-硫胺素反应性基底节病）*  

•有机酸血症（异戊酸血症、甲基丙二酸血症*、丙酸血症、3-甲基巴豆酰甘氨酸尿症、3-甲基戊烯二酸尿症、3-羟基-3-甲基戊二酸尿症）  

•尿素循环障碍*  

•四氢生物蝶呤缺乏症*  

•细胞器相关：先天及婴儿早期神经元蜡样脂褐质沉积症、糖基化障碍、过氧化物酶体生成障碍、线粒体病（复合体IV缺乏）*  

婴儿晚期至儿童期

•氨基酸通路缺陷（肌酸合成障碍、苯丙酮尿症）*  

•辅因子（钴胺素通路障碍、甲基化及叶酸代谢障碍）*  

•细胞器相关：晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症*、糖基化障碍、线粒体综合征（Alpers综合征、MT-AP6微管相关蛋白6突变、复合体I/IV/II缺乏、丙酮酸脱氢酶缺乏）*、唾液酸沉积症、神经节苷脂沉积症  

•有机酸尿症（戊二酸血症1型*）  

•转运体病（葡萄糖转运体1缺乏症）*  

•神经递质缺陷（生物蝶呤合成障碍*、芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏*）  

•嘌呤代谢缺陷  

•吡哆醇通路相关缺陷的迟发变异型  

儿童晚期至青春期

•进行性肌阵挛癫痫谱系：MELAS、MERFF、Lafora小体病、Unverricht-Lundborg病、迟发型神经节苷脂沉积症、青少年型神经元蜡样脂褐质沉积症  

•细胞器相关：糖基化障碍、线粒体病（POLG相关、辅酶Q10缺乏*）、尼曼-匹克病C型、戈谢病III型、过氧化物酶体障碍  

•转运体病（葡萄糖转运体1缺乏症、肝豆状核变性）*

上文中*号标注的疾病，提示该病因为可治疗，需更多关注;

上文中缩写：AADC 芳香族L-氨基酸脱羧酶；CDG 先天性糖基化障碍；CoQ10 辅酶Q10；GA-1 1型戊二酸血症；GLUT-1 葡萄糖转运体1缺乏症；IVA 异戊酸血症；MELAS 线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作；MERRF 伴破碎红纤维的肌阵挛性癫痫；MMA 甲基丙二酸血症；MSUD 枫糖尿症；NCL 神经元蜡样脂褐质沉积症；NKH 非酮性高甘氨酸血症；PA 丙酸血症；PKU 苯丙酮尿症；PME 进行性肌阵挛性癫痫；POLG DNA聚合酶γ基因

五，下面简要介绍了一些可治疗的代谢性癫痫

1，吡哆醇依赖性癫痫  

吡哆醇依赖性癫痫是一种罕见的常染色体隐性遗传性赖氨酸分解代谢先天缺陷。该病表现为反复发作、药物难治的新生儿癫痫，对治疗剂量的吡哆醇补充有显著疗效。新生儿通常出现多灶性、不规则的肌阵挛抽搐，常混合强直性发作和局灶起始运动性发作，多伴有运动亢进特征、震颤、警觉过度、阵发性扮鬼脸及异常眼球运动。若不治疗，最终可能出现多种发作类型。迟发性发作可迟至3岁出现，子宫内也可能发生发作（常表现为反复打嗝。对于任何出现药物难治性癫痫的新生儿，建议立即开始吡哆醇补充治疗：静脉注射100mg或口服30mg/kg/日（分2次给药），持续3-7天。发作通常在数分钟内得到控制，弹丸式注射期间可见脑电图反应。首次给药可能出现心肺功能抑制，需密切监测。ALDH7A1基因致病变异可确诊。该变异导致α-氨基己二酸半醛脱氢酶（抗奎宁蛋白）缺乏，引起毒性中间代谢产物蓄积（如诊断标志物α-氨基己二酸半醛、哌可酸及六氢吡啶-6-羧酸盐——后者会灭活吡哆醇活性形式，导致体内吡哆醇缺乏）。治疗需终身补充吡哆醇。应建议家长在急性疾病期间将剂量加倍以防止癫痫复发。尽管早期开始使用吡哆醇，但大多数病例仍伴随轻度至重度神经问题，包括继发性自闭症特征。部分儿童即使服用充足剂量仍会突发癫痫发作，需额外添加抗癫痫药物；其原因尚不明确。口服亚叶酸（3-5毫克/千克/天）、饮食限制赖氨酸以及L-精氨酸补充常被加入给药方案。

2，吡哆(胺)醇5′-磷酸氧化酶(PNPO)缺乏症  

该疾病与吡哆醇代谢相关，由限速酶PNPO缺乏导致无法将吡哆醇转化为活性代谢物吡哆醛5′-磷酸盐[12]。临床表现为：患儿常早产，可能出现宫内癫痫发作，出生后病情较重，表现为反复发作的吡哆醇难治性药物抵抗性癫痫，多伴有低血糖、乳酸酸中毒及脑病。其症状可类似缺氧缺血性脑病。由于缺乏特异性生物标志物，生化诊断需依靠血液和尿液检测结果（尿有机酸谱中香草乳酸排泄过量、甘氨酸和/或苏氨酸升高、精氨酸降低），这些特征与L-芳香族氨基酸脱羧酶缺乏症相似。通过PNPO基因突变分析可确诊。治疗需终身按30mg/kg/d分剂量补充吡哆醛5′-磷酸盐，可能出现轻度胃肠道紊乱和肝酶异常，必要时需短暂减量。早期治疗效果良好。建议对所有药物难治性癫痫新生儿及婴儿依次尝试吡哆醇和吡哆醛5′-磷酸盐治疗。

3，吡哆醛5′磷酸结合蛋白导致的吡哆醇依赖性癫痫 

这一新近描述的疾病与PROSC基因的致病变异相关，该基因编码吡哆醛5′磷酸（PLP）结合蛋白。该缺陷引发对吡哆醛5′磷酸补充治疗敏感的吡哆醇依赖性癫痫。

4，亚叶酸反应性癫痫发作

亚叶酸反应性癫痫与因抗奎宁蛋白缺乏导致的吡哆醇依赖性癫痫属于等位基因疾病，两者具有相似的生物标志物，且对亚叶酸（3-5毫克/千克/天）治疗敏感。虽然实际检测中未常规开展，但高效液相色谱法已在脑脊液中鉴定出未知峰"X"，该物质可能作为生物标志物。在基因检测不可行或结果待定时，许多临床医师会对疑似吡哆醇代谢障碍患儿采取实用疗法，同时启用PLP与亚叶酸治疗。需特别注意的是：该药物不同于叶酸（叶酸可能反常加重病情），且价格较高，常影响患者用药依从性。

5，脑叶酸缺乏症  

脑叶酸缺乏症是一种“局灶性先天代谢异常（IEM）”，其特征为神经系统中5-甲基四氢叶酸（叶酸的活性代谢物）水平低下，而身体其他部位的叶酸代谢正常。其病因可能包括：  

（a）叶酸穿过血-脑脊液屏障的运输缺陷（与编码叶酸受体α的FOLR1基因突变相关）；

（b）神经系统中叶酸周转率增加（与催化二氢叶酸转化为四氢叶酸的二氢叶酸还原酶缺乏有关）；

（c）存在针对叶酸受体的自身抗体。  

该病导致脑内叶酸缺乏，引发严重发育迟缓、运动障碍、白质病变、双侧基底节钙化和药物难治性癫痫。脑脊液中5-甲基四氢叶酸水平降低是重要生物标志物，进一步确诊可通过检测FOLR1基因的致病性变异。治疗包括使用亚叶酸（1-5 mg/kg/日以纠正脑脊液5-甲基四氢叶酸水平）。

6，生物素酶与全羧化酶合成酶缺乏症  

生物素酶缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传性代谢障碍，因体内生物素（维生素B7或维生素H）内源性循环缺陷所致。酶活性低于10%被定义为严重缺乏，而10%-30%残余活性则为部分缺乏。典型临床表现包括出生后数月内反复发作的癫痫（全羧化酶缺乏症在出生后很快显现，而生物素酶缺乏症多在2-3月龄时出现），伴随脱发、肌张力减退、褶皱部位皮疹（常被误认为真菌感染或皮炎）以及头皮脂溢性皮炎。偶见喉喘鸣、乳酸酸中毒和脑病。年长儿童的临床表现包括进行性视神经萎缩、听力缺陷、脊髓病变和进行性痉挛性轻瘫。

外周血中生物素酶活性的检测已广泛应用，是发达国家新生儿出生筛查的一部分。基因检测可确诊。对于这两种疾病，无论体重或年龄如何，治疗均为终身补充生物素，剂量为5-20毫克/天。应指导家长在感染或疾病期间将剂量加倍。生蛋清含有抗生物素蛋白，会与生物素结合并降低其生物利用度，因此应避免食用。同时使用丙戊酸治疗也会降低生物素水平。即使早期且足量补充生物素，视神经萎缩和感音神经性听力损失仍会进展。与吡哆醇类似，任何出现不明原因癫痫发作的婴儿或较大儿童都应考虑补充生物素。

7，非酮症性高甘氨酸血症  

非酮症性高甘氨酸血症（又称甘氨酸脑病）是一种罕见的先天性甘氨酸裂解酶复合体缺陷疾病，导致甘氨酸在血液和脑脊液中蓄积，同时伴脑脊液/血浆甘氨酸比值升高（同步取样时比值＞0.04常作为生物标志物）。新生儿及婴儿期常见表现为进行性嗜睡、肌张力低下、肌阵挛发作、呼吸暂停、打嗝、脑电图爆发-抑制模式及髓鞘通路扩散受限。迟发型症状包括全面性发育迟缓伴肌张力低下、多灶性癫痫及进行性脑萎缩。治疗采用苯甲酸钠降低甘氨酸水平，右美沙芬（常见于止咳糖浆成分）用于阻断甘氨酸能NMDA受体。丙戊酸因抑制甘氨酸代谢应避免使用。

8，葡萄糖转运蛋白1缺乏症  

葡萄糖转运蛋白1缺乏症的特征是由于血脑屏障中脑葡萄糖转运蛋白1缺失，导致葡萄糖向大脑的转运受阻。典型表现包括婴儿期难治性癫痫发作、发育迟缓、智力障碍、获得性小头畸形、肌张力减退和运动障碍[22]。一个重要的临床线索是餐前癫痫发作频率增加。若患儿存在显著运动障碍（尤其是发作性运动诱发性运动障碍）并伴有智力障碍和癫痫，应考虑排查葡萄糖转运蛋白1缺乏症[23]。两种特定癫痫综合征为早发性失神癫痫和肌阵挛-失张力癫痫。空腹患儿脑脊液检查显示低葡萄糖水平（绝对值<2.22 mmol/L）和/或脑脊液：血糖比值<0.4（采脑脊液前立即取血以避免应激性高血糖）可提示诊断。SLC2A1基因致病性突变具有确诊意义。治疗措施包括通过生酮饮食为大脑提供酮体等替代能量来源，并避免使用咖啡因、苯巴比妥、地西泮、水合氯醛和三环类抗抑郁药等损害葡萄糖转运蛋白1功能的药物。近期发现三庚酸甘油酯对部分病例有效。

9，肌酸生物合成与转运障碍  

此类罕见遗传性代谢异常疾病以脑肌酸减少及胍基乙酸蓄积为特征，致病机制涉及胍基乙酸甲基转移酶、精氨酸:甘氨酸脒基转移酶及肌酸转运体缺陷。患儿可在3月龄至3岁期间出现早发型多形性癫痫发作。年长儿童多伴有发育迟缓/智力障碍、行为异常、肌张力低下（后期进展为肌张力障碍）及运动障碍。T2加权磁共振成像显示双侧苍白球高信号，质子磁共振波谱中肌酸峰显著降低或消失，均为特异性影像学标志。对于所有不明原因智力障碍合并癫痫的患儿均应排查上述指标。  胍基乙酸甲基转移酶缺乏症的治疗需终身服用肌酸一水合物（常用剂量400毫克/日，此类制剂多作为健身补充剂销售），苯甲酸钠和天冬氨酸鸟氨酸补充（400-800毫克/公斤/天），以及限制饮食中的精氨酸。目前对于肌酸转运蛋白缺陷尚无有效治疗方法。

10，丝氨酸合成障碍  

丝氨酸合成障碍是另一组罕见的遗传代谢病（IEMs），由三种关键酶中的一种活性不足引起：3-磷酸甘油酸脱氢酶、3-磷酸丝氨酸氨基转移酶和磷酸丝氨酸磷酸酶。该疾病以脑脊液丝氨酸水平低下为特征。早发性难治性多形性癫痫发作常伴随全面发育迟缓、小头畸形、白内障、痉挛、巨幼细胞性贫血、髓鞘形成延迟及全脑萎缩。补充丝氨酸（200–700毫克/千克/天）和甘氨酸（200–300毫克/千克/天）可能对癫痫发作有效。部分病例可能伴有显著畸形和鱼鳞病。需终身治疗，预后因人而异。

六，疑似代谢性癫痫患儿的诊疗方法

尽管罕见，在上述临床情况（表1）中仍需考虑代谢性癫痫的可能。进一步的临床评估应包括详细病史和体格检查，涵盖产前及围产期细节、三代家系分析和发育里程碑。癫痫的发病年龄有助于缩小诊断范围。部分特异性临床与检查线索已重新总结于表1。检查通常需个体化定制，包括脑电图、质子波谱神经影像、基础代谢筛查（葡萄糖、酸中毒、血氨、乳酸、含尿酸的电解质、酮体、维生素B12）、血尿氨基酸分析、尿液有机酸分析、血浆肉碱谱、脑脊液检测（甘氨酸、葡萄糖、氨基酸、神经递质、哌啶酸）、肌肉活检、特定生物标志物检测及基因检测。  

若基因诊断无明确结果、报告意义未明变异或临床高度怀疑时，需对特定病例进行活检等有创检查。

表1，癫痫儿童潜在 IEM 的特殊线索

表中缩写：ADSL腺苷酸琥珀酸裂合酶；CDG先天性糖基化障碍；GA-1 1型戊二酸血症；GLUT-1葡萄糖转运蛋白1缺乏；IVA异戊酸血症；MELAS 线粒体脑病、乳酸性酸中毒和中风样发作；MERRF伴有参差不齐的红色纤维的肌阵挛性癫痫；MMA甲基丙二酸血症；MSUD枫糖浆尿病；NCL神经元蜡质脂褐质沉着症；NKH非酮症高甘氨酸血症；PA丙酸血症；PDE吡哆醇依赖性癫痫；PKU苯丙酮尿症；PLP吡哆醛5'磷酸盐；PME进行性肌阵挛癫痫；NPO吡啶（氨）胺5'-磷酸氧化酶；POLG聚合酶γ基因

七，治疗 

如上所述，应在适当的临床背景下考虑具体治疗方案。对于药物难治性癫痫，推荐进行吡哆醇、生物素和亚叶酸的诊断性治疗试验，随后使用5'-磷酸吡哆醛。表2总结了几种可治疗的代谢性癫痫的现有方案。若无特定疗法可用，则应根据不同先天代谢异常（IEMs）的标准管理指南启动支持性护理及分解代谢预防措施。如前所述，应避免使用丙戊酸（线粒体和肝毒性药物）及苯巴比妥（葡萄糖转运体1抑制剂）。而左乙拉西坦和苯二氮䓬类等广谱抗癫痫药物是更优的初始选择。针对IEMs的靶向治疗虽已初见端倪，但在资源有限环境中尚未普及。因此，代谢性癫痫的治疗重点应是识别可治病因并实施抢救性治疗。

表2，部分代谢性癫痫具体治疗方法的选择

八，结论  

代谢性癫痫仍存在诊断不足的问题。其中部分疾病可治疗，临床医生应牢记这些疾病的典型发病年龄（表2）。早期诊断和治疗可预防代谢危象并改善神经预后。对所有难治性癫痫患儿及新生儿，初始治疗采用吡哆醇、亚叶酸和生物素是合理的。长期神经预后差异较大，可能需要其他辅助治疗。

参考文献

Chaithanya Reddy et al， Metabolic Epilepsy，The Indian Journal of Pediatrics.published online 16 October.2020.