近日，江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）神经外科张军霞教授等在《Nature Cell Biology》（IF：19.1/Q1 TOP）发表题为《抑制巨噬细胞来源乳酸转运激活cGAS-STING信号并增强胶质母细胞瘤的抗肿瘤免疫》（Inhibiting macrophage-derived lactate transport restores cGAS-STING signaling and enhances antitumour immunity in glioblastoma）的研究论文，该研究揭示了肿瘤微环境中的乳酸在胶质瘤干细胞与巨噬细胞间的穿梭转运新机制，揭示乳酸化修饰促进胶质瘤干细胞自我更新并重塑免疫抑制微环境的关键作用；靶向干预肿瘤微环境乳酸转运及乳酸化修饰蛋白，为临床抗肿瘤免疫治疗提供了极具转化潜力的新思路。
胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最具侵袭性的原发恶性肿瘤，其高恶性程度由复杂的肿瘤微环境驱动。胶质瘤干细胞（GSCs）作为肿瘤微环境的核心“引擎”，兼具自我更新、成瘤驱动、免疫逃逸及干细胞特性，并呈现独特的代谢重编程—高度依赖有氧糖酵解（Warburg效应）产出大量乳酸。传统观点认为，肿瘤来源的乳酸主要通过酸化微环境或抑制抗肿瘤免疫细胞发挥免疫抑制功能。然而，近年发现的全新蛋白质翻译后修饰—乳酸化，可将乳酰基共价连接至组蛋白或非组蛋白，直接调控基因表达与蛋白功能，为乳酸赋予“信号分子”新身份。既往研究多聚焦于肿瘤自身糖酵解产生的乳酸，但肿瘤微环境中非肿瘤组分的代谢特征如何？非肿瘤细胞来源的乳酸能否通过乳酸化修饰调控GSCs干性、代谢或免疫逃逸？这一调控机制仍是未知领域。
研究团队通过对GBM患者的单细胞转录组分析发现，糖酵解信号在巨噬细胞中异常富集，乳酸外排蛋白MCT4在巨噬细胞中高表达，乳酸摄取蛋白MCT1在干细胞样的肿瘤细胞中高度表达。GBM患者样本免疫荧光提示，MCT1与肿瘤干细胞共定位，MCT4与巨噬细胞细胞共定位。通过体外GSCs与巨噬细胞上清培养体系、体内髓系细胞条件性敲除小鼠模型（Slc16a3fl/flLyz2Cre）证明，巨噬细胞通过MCT4分泌乳酸促进GSCs干性功能，GSCs通过MCT1摄取巨噬细胞来源乳酸促进GSCs增殖更新。GSCs能够摄取微环境乳酸，并通过MCT1-MCT4在GSCs与巨噬细胞间进行乳酸穿梭转运。进一步地，研究者利用乳酸化修饰质谱结合差异位点分析，发现GSCs中乳酸化在DNA损伤修复非同源末端连接通路（NHEJ）的KU70赖氨酸317（K317）乳酸化位点高度富集。研究者利用慢病毒载体系统构建KU70的K317位点野生型和突变型质粒以及制备KU70的K317位点乳酸化抗体进一步证明KU70的K317位点乳酸化修饰促进GSCs自我更新与干性维持。更为重要的是，阻断GSCs的乳酸摄取或抑制乳酸化修饰，dsDNA大量漏入胞质，cGAS-STING信号迅速磷酸化激活，I型干扰素大量分泌，肿瘤微环境内CD8+ T细胞明显增多。基于上述发现，靶向乳酸转运蛋白MCT1-MCT4双重抑制剂昔洛舍平或针对KU70乳酸化位点设计的穿膜肽，联合PD-1抑制剂能够有效地促进CD8+ T细胞的浸润，增强了抗肿瘤效应，为临床转化提供理论依据。
该研究揭示了MCT1-MCT4介导的乳酸在巨噬细胞与GSCs细胞间的穿梭转运信号机制，GSCs通过摄取微环境中乳酸促进乳酸化修饰NHEJ修复途径促进GSCs增殖与更新，初步验证了靶向KU70乳酸化位点的穿膜肽在GBM治疗策略中的可行性。该研究将肿瘤代谢、表观修饰和免疫逃逸三线合一，为把“冷肿瘤”转为“热肿瘤”提供了可转化的新靶点，也为较难攻克的脑肿瘤GBM带来新的治疗突破口。
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）神经外科张军霞教授、南京医科大学基础医学院汪秀星教授/张茜副教授、公共卫生学院钱旭教授和北卡罗来纳大学教堂山分校Jeremy N. Rich教授为本论文共同通讯作者。江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）神经外科陆晨飞博士、南京医科大学博士毕业生/北卡罗来纳大学教堂山分校博士后李大奇、南京医科大学研究生崔高源/江雨韩、爱荷华大学Kailin Yang博士、南京医科大学分析中心张乐为本文的共同第一作者。该工作得到国家高层次人才青年项目、国家自然科学基金青年科学基金A类、国家自然科学基金面上项目、江苏省特聘教授等项目资助。
张军霞 教授
江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）
● 主任医师，医学博士，教授，硕士生导师
● 江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）神经外科
● 中国神经科学学会神经肿瘤分会秘书长
● 中国抗癌协会脑胶质瘤专委会青年委员会副主任委员
● 中国抗癌协会神经肿瘤专委会委员
● 江苏省医师协会神经外科医师分会委员
● 江苏省“333 高层次人才培养工程”培养对象
● 江苏省“六大人才高峰”高层次人才
● 江苏省青年医学重点人才
● 美国Oklahoma大学健康医学中心、Barrow神经外科研究所访问学者
● 先后主持国家、省部级课题4项，在国内外高水平期刊发表文章20余篇，获省市级科技奖励5项
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原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41556-025-01839-y
本文源自南京医科大学官网
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