替莫唑胺（TMZ）耐药性胶质母细胞瘤（GBM）的临床治疗仍面临重大挑战。近年来，研究人员通过“劫持”内源性选择性自噬机制，开发了一系列基于自噬的蛋白降解新技术，如AUTAC和AUTOTAC等。因此，利用自噬介导的β-连环蛋白降解可能成为调控MGMT表达、克服胶质瘤细胞TMZ耐药性的潜在策略。
基于此，研究团队开发了多功能仿生纳米AUTAC（BM@pPPD/TMZ），通过自噬途径选择性降解β-catenin蛋白（该蛋白是MGMT表达的关键调控因子），从而克服GBM对TMZ的耐药性。该材料具备三项核心特性：①可穿透血脑屏障（BBB）；②通过小胶质细胞膜伪装靶向GBM病灶；③经自噬溶酶体通路诱导β-catenin降解。为提高β-catenin的靶向降解效率，BM@pPPD/TMZ接枝了三功能肽实现功能化：包含β-catenin结合域、B型胱天蛋白酶（CTSB）裂解的GLFG连接肽，以及磷脂酰丝氨酸（PS）靶向肽。在胶质母细胞瘤微环境中，升高的CTSB水平触发连接肽裂解，促进膜脱落并增强细胞摄取。同时，阳离子脂质DOTAP的引入促进自噬体形成，进一步加速β-catenin降解。
体外研究表明，BM@pPPD/TMZ显著下调β-catenin和MGMT表达，增强TMZ诱导的耐药性胶质母细胞瘤细胞的DNA损伤及凋亡。体内实验中，该仿生纳米颗粒展现出高效的血脑屏障穿透能力，在原位TMZ耐药胶质母细胞瘤模型中实现肿瘤部位高富集，显著抑制肿瘤进展并延长生存期。本研究为克服TMZ耐药性、提升胶质母细胞瘤治疗效果提供了极具前景的纳米治疗策略。
该项目得到了国家重点研发计划基础研究专项基金、重庆市医学科研项目、重庆市金凤实验室及重庆市自然科学基金的资助。
原文信息：Wu S, Wang Y, Li Y, Qiu M, Zhong Y, Zhang M, Yang H, Li J, Wu W, Microglial Membrane Camouflaged Nano-AUTAC to Promote Autophagy-Mediated β-Catenin Degradation for Reducing TMZ Resistance in Glioblastoma. Advanced Functional Materials. 2025. doi: 10.1002/adfm.202528010.
共同第一作者
吴帅 博士研究生
● 重庆大学生物工程学院2023级博士研究生，主要研究方向为仿生纳米载药系统，目前以第一作者发表SCI论文3篇，其中1篇入选ESI高被引论文。
王雅 硕士研究生
● 重庆大学医学院2023级硕士研究生，杨海峰主任和吴伟教授联合指导学生，研究方向为仿生纳米载药系统。
共同通讯作者
吴伟 研究员
重庆大学
● 研究员，博士生导师
● 主要研究方向是细胞膜基仿生智能纳米药物的设计与研究，研究成果在Progress in Polymer Science、Advanced Functional Materials、Advanced Science、Chemical Engineering Journal、Theranostics等国际权威期刊发表SCI论文100余篇
● 主持科技部重点研发计划课题、国家自然科学基金项目、中国博士后、重庆市市基础科学与前沿技术研究等10余项
● 担任国际动脉粥样硬化学会中国分会理事；中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员青年工作小组委员；中国生物材料学会会员；中国化学会会员；中国微米纳米技术学会会员；重庆市社会医疗机构协会科学传播分会委员；《中国动脉硬化》杂志青年编委
杨海峰 主任医师
重庆大学附属肿瘤医院
● 重庆大学附属肿瘤医院神经外科科主任，主任医师，医学博士，硕士研究生导师
● 主要从事神经肿瘤的手术治疗及机制学研究
● 中国抗癌协会肿瘤神经病学专委会副主任委员
● 中国抗癌协会神经肿瘤专委会常委
● 中国临床肿瘤学会（CSCO）神经肿瘤专委会常委
● 中国抗癌协会脑胶质瘤专委会委员
● 中国医师协会脑胶质瘤专委会手术学组委员
● 中国医学装备协会神经外科分会委员
● 中国解剖学会神经解剖专委会委员
● 重庆市医师协会神经外科分会副会长
● 重庆市医师协会脑胶质瘤专委会副主任委员
● 重庆抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员
● 重庆抗癌协会神经肿瘤专委会副主任委员
● 重庆市医药生物技术协会神经外科专委会主任委员
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
