近期，美国匹兹堡大学Marco Capogrosso团队联合卡内基梅隆大学等多机构，开展了关于脊髓电刺激（SCS）帮助瘫痪患者恢复运动神经元自主控制功能的机制研究，并通过生物物理建模、猕猴动物实验及人类临床试验（含脊髓损伤与卒中患者）验证核心假设。临床试验纳入1名完全性脊髓损伤（ASIA A级，T6水平）患者及4名卒中后上肢偏瘫患者（Fugl-Meyer评分23-28分），其中脊髓损伤患者接受腰骶部SCS，卒中患者接受颈部SCS。该成果以“Neural mechanisms underlying the recovery of voluntary control of motoneurons after paralysis with spinal cord stimulation”为题发表于Neuron，为优化SCS临床参数及开发闭环神经调控技术提供了机制基础。
背景
过去二十年的动物和临床研究已证实SCS能改善脊髓损伤（SCI）和卒中患者的运动控制，其中最显著的临床观察是SCS可使瘫痪患者重新自主控制曾瘫痪的肢体，且SCS本身不直接产生运动，而是促进自主运动；接着提到此前关于SCS作用机制的研究，要么聚焦于SCS直接激活的神经通路，要么关注脊髓内运动生成回路（如反射、肌肉协同、中枢模式发生器），却均未考虑残余脊髓纤维的贡献，因此无法解释SCS对“自主”运动的促进作用，而理解自主输入在SCS期间如何塑造运动输出，是开发更有效、能最大化自主控制的SCS刺激方案的关键；随后指出当前主流假说认为SCS通过提高脊髓回路（尤其是运动神经元）的兴奋性，使运动神经元膜电位更接近放电阈值，从而增强其对皮层脊髓输入的响应，但该假说虽有合理性，却因SCS的脉冲特性与运动神经元膜时间常数的限制难以解释膜电位调节过程，且至今未经过实验验证；最后基于已有研究中SCS可激活背根和背柱的感觉传入纤维、这些传入纤维与运动神经元形成兴奋性连接，以及皮层脊髓输入可调节SCS诱发反射强度等证据，提出本研究将通过生物物理建模结合动物与人类实验，探究残余皮层脊髓兴奋性输入与SCS脉冲在运动神经元膜上的整合机制，以揭示SCS帮助瘫痪患者恢复自主运动控制的神经原理。
研究方法
PART ONE
01
该研究的实验设计围绕SCS帮助瘫痪患者恢复运动神经元自主控制的机制展开，主要为三大核心部分：（1）构建运动神经元膜电位生物物理模型，设定SCS激活Ia感觉传入纤维且同步放电、残余皮层脊髓纤维随机放电等4大假设（图1），采用Hodgkin‑Huxley模型模拟膜电位，调节SCS参数，模拟其对运动神经元放电的影响；（2）对2只猕猴的C6-C8颈脊髓行SCS，以内囊脑深部刺激调控皮层脊髓输入，通过记录脊髓内神经放电情况与手部肌肉（拇短展肌、小指屈肌）肌电图，验证SCS对感觉传入纤维的激活，以及皮层脊髓输入对SCS诱发反射的调节作用；（3）在临床试验，含1名T6完全性脊髓损伤患者和4名卒中后偏瘫患者，借扭矩测力计、握力传感器测运动功能，用肌电图分解运动单位信号，分析SCS开启/关闭时放电同步性、肌力调节及脑源性抑制信号的作用。
图1 构建运动神经元膜电位生物物理模型的四大假设
研究结果
PART TWO
02
研究通过生物物理模型发现，残余的脑部上行输入能够将SCS介导的低于阈值的兴奋性突触后电位（EPSP）转化为动作电位，从而使运动神经元的放电活动与SCS脉冲同步。这意味着，在SCS作用下，运动神经元的放电时间点与刺激脉冲高度同步，但大脑可以通过调节神经元膜电位来控制这种同步的强度，进而调控运动神经元的放电率。其次，研究定义了两种“运动模式”：“自主运动模式”和“非自主运动模式”。在自主运动模式下，SCS本身不足以触发神经元放电，但与残余的脑部输入结合后可以；而在非自主运动模式下，SCS本身就能主导神经元放电，脑部输入的影响微乎其微。关键在于，即使在同步状态下，残余的脑部输入仍能通过两种方式自主调控运动输出：一是通过增加激活的运动神经元数量，二是通过控制SCS脉冲数量来调节放电率。这种调控机制使得患者能够执行精细的控制任务。
同时又在动物模型中证实了SCS通过同步激活感觉传入纤维产生脉冲式去极化，而非持续性的神经调控。同时，实验观察到运动神经元放电的峰峰间隔（ISI）分布呈现出与SCS脉冲间隔整数倍相对应的离散峰值，这直接证明了神经元放电被SCS脉冲所锁相。
最后，在临床试验中，研究结果得到了有力印证。无论是脊髓损伤还是脑卒中患者，其运动神经元的活动都表现出对SCS频率的高度同步。更重要的是，患者能够通过自主调节来“跳过”不同数量的SCS脉冲，从而在不同刺激频率下维持相同的肌肉力量输出或精细的力量控制。研究还发现，损伤的严重程度会显著缩小“自主运动模式”的参数范围，而残余的脑部抑制性驱动则能通过抑制不必要的SCS诱发性活动来扩大这一有效参数范围。
研究结论
PART THREE
03
该研究颠覆了“SCS通过持续提高神经元兴奋性来促进脑部输入”这一传统假说，提出并证实了一个新机制：SCS并非通过持续增加运动神经元的兴奋性来促进残余的脑部输入；而是残余的脑部输入将SCS介导的、低于阈值的兴奋性突触后电位转化为动作电位，进而导致运动神经元的放电与SCS脉冲同步。尽管存在这种同步现象，残余的脑部输入仍能够通过调节被转化为动作电位的SCS脉冲数量，来控制运动神经元的放电率，从而实现对运动输出的自主调节。
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