1975年9月，在伦敦Lindsay Symons实验室进行的一系列实验中，发现了缺血半暗带。

缺血半暗带，是现在卒中再灌注治疗的理论基础，也可以说，正是因为有了缺血半暗带理论，人们才知道卒中原来是可以逆转和治疗的，这也直接促进了随后的脑卒中溶栓、取栓治疗的诞生……

丹麦哥本哈根大学的Jens Astrup，参与了这些当年发现缺血半暗带的实验。2025年11月，Jens Astrup在Stroke杂志发表了一篇文章，回顾了50年前在实验室中发现缺血半暗带那段历史。

Stroke. 2025;56:3321–3325. PMID：41144586

读完这篇文章，我感受到了那种漫不经心、平平无奇中的波澜壮阔。就如牛顿当年在普普通通的苹果树下发现了万有引力。

行到水穷处 坐看云起时……

因为，我对该文章做了全文翻译，以飨读者：

脑梗死灶周围缺血半暗带的故事开始于英国伦敦皇后广场神经病学研究所 Lindsay Symon的神经外科实验实验室。他与生物医学工程学者Neil Branston一起，成功建立了狒狒大脑中动脉闭塞的局灶性脑缺血实验模型，该模型独特之处在于其与人类脑血流动力学的相似性。Lindsay Symon在其2007年出版的《缺血半暗带》第1至6页中撰写了题为“缺血半暗带——开端”的回忆文章。他回顾了1973年至1974年的病理生理学研究，并提出了当时的一个关键问题：当局部血流量降至约18 mL/100 g/min的阈值以下时，大脑皮层的神经电活动为何会消失？他给出了最可能的答案：在我看来，钾代谢的某种紊乱可能是关键所在。为了回答这个问题，Lindsay邀请我带着当时的新技术——钾选择性微电极前往伦敦。这促成了1975年9月在他实验室进行的为期两周的4项开创性半暗带实验。这4项实验的结果于1977年1月发表在《Stroke》杂志上，“缺血半暗带”一词被首次使用。

这4项实验最终应有助于基于半暗带概念对缺血性卒中病理生理学的理解取得进一步进展，但直到1981年《Stroke》杂志上发表题为“脑缺血阈值——缺血半暗带”的述评，这一概念才获得了更广泛的关注，并且随着时间的推移，随着CT和MRI成像技术的发展以及医疗技术的进步，这会带来卒中治疗的真正变革。

本文聚焦于1975年9月这两周在Lindsay Symon实验室进行的4项开创性的半暗带实验。Neil Branston和我当时全职在实验室工作。Neil负责实验操作，而我作为客座研究员，负责管理离子选择性微电极。当所有准备工作就绪后，Lindsay将夹子放在大脑中动脉上。第2周，Niels A. Lassen来访，参与了我们的讨论。我有幸亲眼目睹了这4项实验以及团队内部的讨论，这些讨论最终促成了Lindsay首次使用“半暗带”一词。本文聚焦于这两周期间发生的事件，旨在补充Lindsay所提到的关于起始阶段的概述。

1975 年 9 月在伦敦Lindsay Symon实验室发现缺血半暗带

如上所述，缺血半暗带这一概念源于1975年9月神经病学研究所神经外科实验室在2周内进行的4项狒狒实验所获得的结果。

让我们暂时回顾一下1975年缺血性脑卒中方面的临床科学背景。在临床上，普通卒中并未被视为一种急性疾病，因为它并不立即危及生命，且尚无特定的治疗方法。当时，CT和MRI均未用于临床诊断。对于为何有些患者会康复，而另一些患者会发展为梗死，除了与缺血灶中残留的侧支血流有关外，尚无其他解释。1973年，Trojaborg和Boysen以及 Sharbrough 等人观察到，颈动脉内膜切除术手术中，当颈动脉被夹闭时，脑电图会变得平坦，此时血流流量处于一个临界低水平，即流量阈值，约为18毫升/100克/分钟。这一发现确立了神经功能临界流量阈值的概念，并很快在伦敦Lindsay Symon实验室通过狒狒 MCA 闭塞的卒中模型实验得到了证实。

当时的猜测是，是什么导致脑电图和诱发电位在低于这个流量阈值时趋于平缓？是否可能是缺氧导致的离子泵故障和钾离子外流引起了膜去极化？这在当时是一个合理的解释。

1974年，我是哥本哈根Bispebjerg医院Niels A. Lassen临床生理学系的一名研究员，当时该系是脑血流研究的知名中心。我受HD Lux在1974年哥本哈根举行的研讨会上的演讲启发，刚刚建立了双管钾选择性微电极技术。这在当时是一种新方法，且便于携带，因此我很快受邀前往位于哥本哈根对岸隆德的Bo Siesjö脑血流与代谢脑研究实验室应用该技术。我与Karin Norberg合作，以严重低血糖为模型，证实了钾大量外流与大鼠大脑皮层能量衰竭和ATP耗竭的时间点一致。我于1975年3月在柏林的Erwin Riesch脑血管壁研讨会上展示了这项工作。Lindsay Symon当时也在观众席，会后他找到我，邀请我去伦敦测量他狒狒模型大脑中动脉闭塞大脑皮层中的钾含量，并希望阐明钾在神经电衰竭流量阈值时可能的作用。我确实很荣幸，并与同样出席会议的朋友兼同事迪特尔·赫泽尔Dieter Heuser讨论了这一机会。他建议使用自制pH玻璃微电极进行pH测量，他会将电极寄到伦敦，让我在实验室中与钾电极并行使用。Lindsay Symon的狒狒大脑中动脉闭塞模型在当时是独一无二的，因为它是第一个也是唯一一个建立的急性卒中实验模型，与卒中患者的脑血流动力学相似。由于脑侧支循环丰富，在小动物中难以建立局灶性缺血模型，但在狒狒中则不然。Lindsay Symon在20世纪70年代初建立了狒狒模型。当时，他还是英国国家医院Gough Cooper神经外科部一位备受尊敬且雄心勃勃的年轻神经外科医生。他的主要科研重点是蛛网膜下腔出血中的脑血流动力学和血管痉挛。他的实验室位于医院大楼隔壁，位置便利，这样他就可以在短时间内被召唤去给大脑中动脉装夹子，并监督实验。动物饲养在医院大楼的屋顶层。Neil Branston常驻实验室，是复杂的氢清除流量测量技术和匹配诱发功能电位测量技术的实际创造者。他还精通动物的麻醉和准备，经常由医院的初级神经外科实习医生协助。

该团队每周可进行2次实验。实验在神经医院大楼顶层开始。狒狒体型庞大、强壮，具有潜在危险性，体重约 10 至 16 公斤。将镇静后的动物放入一个可移动的笼子中，笼子被医院绿色的罩子盖住，然后推到自动扶梯上。当时，整个四层医院仅有一部大型自动扶梯，用于运送患者、亲属、工作人员、食物、用品等所有物品，偶尔也会运送一只镇静后的狒狒。从电梯出来进入医院大厅，穿过巨大的大理石花岗岩主入口，下 3 级台阶，沿着皇后广场的人行道推着笼子前行约100码，沿途经常有很多行人，如老年夫妇、怀抱婴儿的母亲和遛狗者，然后上5至6级楼梯，穿过另一个气派的入口，最终进入一楼的实验室，每周两次。那确实是不同的时代。据我所知，Neil推着笼子在伦敦人中穿过皇后广场人行道的照片从未被拍摄过，但那一定会是一张珍贵的照片。

Lindsay给我寄来了一封正式的邀请函，这封信对于我1975 年 9 月乘坐Esbjerg-Harwich渡轮前往伦敦时通过英国海关至关重要。当时，我驾驶着那辆宽敞的老式沃尔沃210旅行车，车上装满了所有微电极用具、化学品、液体、实验室玻璃器皿、放大器等。当海关人员看到这些东西时，他愣住了，但当我出示邀请函后，他松了一口气，没有进一步提问就让我快速通过了。

在我们的前期通信中，Neil同意为整个实验装置构建一个法拉第笼，以消除高阻抗微电极从建筑设施中接收到的50赫兹干扰。我同意将容量翻倍，并通过为插入的电极（包括一个由Dieter Heuser设计的pH微电极）构建悬浮液，使它们能够随着暴露的大脑表面的显著呼吸运动上下移动，从而在不同的插入部位同时运行两个钾电极。这一装置在一个大型法拉第笼内提供了局部相关的测量结果，包括通过氢清除测量大脑皮层的血流，通过诱发电位测量神经功能，以及通过插入的微电极测量细胞外钾离子和pH值。这不是一个简单的装置，但它确实有效。

这是我第一次来到伦敦，我直接从渡口来到位于皇后广场的地址。Neil来接我，并带我去了我的住处，那似乎是一个位于附近卡特赖特花园、为大学访客提供的小而舒适的寄宿处。第二天早上，我被邀请去参观实验室设施。那是一个巨大的实验室，有足够的空间存放我所有的东西。它看起来相当陈旧且使用频繁，只有一个冷水龙头，还有一个从屋顶储水槽接雨水的龙头，墙上还有未屏蔽的老式电源线。房间中央是Neil自制的、高且宽的人体法拉第笼。用于清除氢气和诱发电位的电子设备是老式的，从地板到屋顶，排列在笼子后面。这些设备部分是Neil用剩余的战争部件自行组装的。令人印象深刻。它看起来很老旧，但确实能工作。那天是星期一，实验计划在同周的星期二和星期四以及下一周进行。因此，我们有两周的时间和四只动物。

Lindsay Symon正在夹闭狒狒的大脑中动脉

从第一天起，一切就运转得非常完美。我还记得，当Lindsay夹闭大脑中动脉时，我们站在那里观察钾信号的那一刻，我感到非常震撼。诱发电位消失了，但钾离子水平保持正常。因此，不是离子泵故障和钾离子去极化导致诱发电位消失。那么钾离子呢？确实，钾离子确实外流了，但血流量水平显著降低，约为8至10ml/100克/分钟。这揭示了钾离子释放和膜去极化的第二个关键低流量阈值。通过上下调节系统血压，这些流量阈值现象可以在我们眼前实时得到验证。我们自然注意到，低于临界流量阈值的功能性故障可以通过增加血压，从而增加局部血流量来逆转。令我们兴奋的是，这一现象在全部 4 次实验中均重复出现。在上面和下面的图片中，你可以感受到实验过程中实验室里的专注和投入。

1975年9月的实验室，从左至右依次为：Neil Branston、Niels A. Lassen（背对相机）以及隐藏在他身后的 Lindsay Symon；然后是 Paul Preston和作者。照片由作者相机拍摄

术语 缺血半暗带

我经常被问到是谁发明了“缺血半暗带”这一术语。那是1975年9月的 Lindsay Symon。我们都被Lindsay和他迷人且好客的妻子Pauline邀请共进晚餐。整个晚上都在讨论两个血流阈值。阈值之间发生了什么？为什么尽管钾离子水平保持正常，表明离子泵和能量代谢得以维持，但神经功能却停止了？通过增加血压，从而增加局部血流，可以很容易地观察到这些阈值以下的功能障碍具有明显的可逆性。这是否可以解释短暂性脑缺血发作患者的恢复？我记得我们曾想象，那些血流值位于阈值之间的缺血皮层区域进入了休眠或冬眠状态，神经功能关闭以节省能量并存活，但如果血流增加，它们就会随时准备醒来。

突然，晚饭后坐在沙发上，正在讨论这些话题时，Lindsay大声而清晰地脱口而出，“这就像一个半影”，意思是阴影。当晚Lindsay说出“半影”这个词时，我们并没有多想，但在接下来的几天里，Niels和我在伦敦四处走动时继续讨论，在实验间隙的日子里，我们以游客的身份游览。随着Niels意识到这种对病理生理学及其可逆性的理解对中风患者可能具有的巨大潜力，他越来越投入。从简单的血压监测护理到未来的潜力侵入性技术，如取栓术、溶栓术和外科血管重建术。对他来说，中风治疗的未来发展方向在当时就已经基本清晰，这很符合他的典型风格。

在伦敦，我们一致认为我应该回家写一篇关于这前四个实验的文章。回到哥本哈根后，讨论仍在继续。这是令人兴奋的新知识。我们想起了Lindsay提出的术语“半影”。我们越来越多地使用这个术语，因为它简洁明了，易于理解，指的是处于两个流量阈值之间的潜在可挽救组织。通过类比天文学中的“半影”，我们更容易对其概念化。在天文学中，“半影”是指日偏食时，日面被遮挡的部分周围形成的半阴影，与日全食时完全黑暗的区域形成对比。在准备这篇文章时，我们很自然地使用了“缺血半影”这一术语，作为急性卒中时发生情况的完美视觉化和概念化表达。

摘自1977年Stroke杂志，图中阴影斜线区域表示半暗带，位于电故障阈值和钾释放阈值之间。

该文章于1977年1月发表在Stroke杂志上，如上所述，它是第一篇使用“缺血半暗带”一词的文章。伦敦实验室继续使用钾微电极技术，Anthony Strong加入了团队，并很快发表了确证数据，但奇怪的是，这些数据中并未使用“半暗带”一词。1977年4月，我再次访问了该实验室，并监督了微电极装置的安装。

Niels和我都认为“缺血半暗带”这一术语描述得非常准确，且易于理解；它值得在临床神经学界广泛推广，尤其是因为其具有临床潜力。然而，令人失望的是，在接下来的几年里，这一术语并未被提及。因此，在哥本哈根会议上，Niels鼓励我推广这一概念和“半暗带”这一术语，并提议在Stroke杂志上发表一篇题为《脑缺血的阈值——缺血半暗带》的社论，该社论得到了Stroke杂志的同意。我负责撰写社论，并邀请Lindsay Symon和Bo Siesjö作为合著者，因为这一概念背后的神经生理学和神经化学数据分别来源于他们的实验室。在社论中，提出了将缺血半暗带类比为天文学家所描述的日全食中心周围的半阴影区——半暗带的观点。该社论发表于1981年11月至12 月刊。

从实验室到临床

在随后的几年里，“缺血半暗带”这一术语迅速在卒中研究者和临床医生中崭露头角。可以说1975年9月，在伦敦 Lindsay Symon 实验室首次发现、理解并命名缺血半暗带，极大地推动了急性缺血性卒中病理生理学这一关键部分的广泛接受。该术语强调了缺血性卒中核心区域周围可能通过恢复血流而挽救的脑组织区域。缺血半暗带的状态似乎可以通过神经影像学诊断，并通过促进血流的干预措施进行治疗，这完全是医学技术和技能惊人发展的结果。因此，卒中的临床认识从不可避免的灾难转变为潜在可治疗的疾病，对卒中患者的处理也从被动护理转变为急性紧急处理，这无疑是当时到现在的巨大转变。1981年Stroke杂志的社论通过其迄今为止的高引用量，反映了这一从实验室到临床的转变。引用量平均每周继续增长约两次，表明卒中治疗在不断发展。我感到十分荣幸，能有机会参与其中，并与这些伟大的同事和朋友一起，参与了缺血半暗带初创时期的一部分工作。