通信作者：刘艺鸣，Email：liuym@sdu.edu.cn
基金项目：国家自然科学基金（82171245，82471262）
DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20250214-00086
引用本文：陈子健，刘艺鸣.脑膜淋巴管在阿尔茨海默病中的研究进展[J].中华神经科杂志，2025，58（9）：995-1002.DOI：10.3760/cma.j.cn113694-20250214-00086.
【摘要】脑膜淋巴管作为中枢神经系统重要的稳态维持结构，能够清除脑内异常蛋白与代谢废物。众多研究结果表明，脑膜淋巴管功能障碍与阿尔茨海默病的病理进程密切相关，增强脑膜淋巴管的引流功能可能为疾病的治疗提供创新性策略。文中系统阐述了脑膜淋巴管的结构、功能及其“空间依赖的差异性”，深入探讨其在阿尔茨海默病发病机制中的作用，并对改善脑膜淋巴管功能的干预手段进行探究，旨在为阿尔茨海默病的预防和治疗开辟新思路。
【关键词】阿尔茨海默病；脑膜淋巴管；淋巴引流；空间差异性；治疗干预
阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）作为一种神经系统退行性疾病，起病隐匿且呈进行性发展，其典型特征为认知功能障碍和行为损害[1]。随着全球人口老龄化的加剧，AD的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担[2]。然而，AD的发病机制尚不明确，目前认为其发病机制涉及代谢紊乱、炎性反应、线粒体功能障碍等多种学说，尚未形成统一的定论。同时，临床上仍缺乏有效的修饰治疗措施[3]。
早期，虽有Mascagni等数十位学者推测颅内可能存在淋巴结构[4-6]，但因缺乏明确的标志物或有效的可视化方法，相关实验结果难以重复，中枢神经系统不存在淋巴系统这一观点曾被广泛接受[7-10]。直至2015年，Louveau等[11]首次在硬脑膜中发现了淋巴管样结构，并将其命名为脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels）。后续研究结果表明，该结构能够将脑脊液、脑间质液及大分子物质引流至颈部淋巴结群，在中枢神经系统物质清除过程中发挥着关键作用[12]。此外，血管内皮生长因子C（vascular endothelial growth factor C，VEGFC）、睡眠状态以及中枢神经系统疾病等多种因素均可影响脑膜淋巴管的发育和功能，表明其结构和功能具备可塑性[13]。
AD的核心病理特征包括β-淀粉样蛋白（amyloid-β，Aβ）和磷酸化的tau蛋白（phosphorylated tau protein，p-tau）沉积。在异常蛋白的清除机制中，脑膜淋巴管对Aβ的清除作用受到了越来越多的关注[14]。脑膜淋巴管能够将Aβ和tau引流至颈部淋巴结。研究发现，AD动物模型中存在脑膜淋巴管结构和功能受损，结扎颈深部淋巴结会加剧Aβ沉积与认知功能损害[15]。由于脑膜淋巴管具有可塑性，通过基因治疗、中药、物理调控等手段改善脑膜淋巴管损伤，增强其引流功能，可减少AD动物模型的Aβ沉积，缓解认知障碍。表明增强脑膜淋巴管引流有望成为AD的潜在治疗策略[16-17]。
脑膜淋巴管的发现为AD相关研究带来了新希望。我们分别以“脑膜淋巴管”“脑淋巴引流”“阿尔茨海默病”为中文检索词，以“meningeal lymphatic vessels”“dural lymphatic vessels”“Alzheimer′s disease”为英文检索词，在中国知网、万方医学、PubMed、Web of Science数据库（检索时间为2015年至2025年）进行文献检索，系统总结脑膜淋巴管的结构与功能及其与AD发病机制和治疗相关的研究进展，以期为理解该疾病提供全新视角。
一、脑膜淋巴管的结构与功能
脑膜淋巴管位于硬脑膜，与外周淋巴系统在结构上相似，均具有管腔结构，且管腔内壁衬有表达Lyve1、Prox1和CD31等经典淋巴内皮细胞标志物的细胞[18]。二者的发育形成均依赖VEGFC信号通路[19]。但脑膜淋巴管相较于外周淋巴系统具有独特的基因表达模式[20]，且发育过程存在差异。外周淋巴管源于胚胎时期，而脑膜淋巴管在出生后启动发育，淋巴内皮细胞由颅底的孔迁移至颅内，随后按照从颅底向颅顶、由外周向中心的模式构建硬脑膜内的淋巴管网[19，21]。
脑膜淋巴管具有自身的结构和功能特点。在硬脑膜内，脑膜淋巴管主要沿静脉窦和脑膜动脉分布，伴随脑神经或血管经颅骨的孔洞出颅，最终汇入颈深部淋巴结群，也有小部分引流至颈浅淋巴结群[22-25]。根据分布部位，脑膜淋巴管可分为背侧脑膜淋巴管（主要沿横窦和上矢状窦走行）和基底部脑膜淋巴管（主要沿乙状窦和岩磷窦走行）[19]。上矢状窦旁脑膜淋巴管示意图见图1。
脑膜淋巴管具有一些特殊的分布特点：其在硬脑膜冠状面呈偏心性分布，更靠近蛛网膜侧[26-27]；部分脑膜淋巴管位于远离血管的区域，管腔细小且分布稀疏。这两种分布特点在基底部脑膜淋巴管的分支中更为常见[28-29]。推测这些特殊分布特点与脑脊液吸收和引流功能相适应。靠近蛛网膜下腔的一侧淋巴管密度更大，有利于脑脊液吸收[26]；靠近血管的部位分布较多管径大的淋巴管更有利于淋巴液的转运[30-33]，而在远离脑膜血管的硬脑膜区域广泛分布的细小淋巴管，作为“淋巴-脑脊液接触的最终界面”可能在脑脊液吸收、免疫监视等方面发挥更重要的作用。虽已观察到脑膜淋巴管此类特殊的分布现象，但关于其发育形成机制、调控因素，以及它们是否具备区别于经典部位脑膜淋巴管的特殊功能，仍有待深入研究。
从功能上看，脑膜淋巴管是脑脊液循环的关键通路（图2），对维持中枢神经系统稳态至关重要[23]。借助脑脊液循环，脑膜淋巴管能够同时转运脑脊液中的溶质，将颅内多余蛋白质和代谢废物转运至颅外清除、转运免疫细胞实现免疫监视和脑膜局部免疫功能，还能进行相关物质运输[24，34-35]。
二、脑膜淋巴管具有可塑性
脑膜淋巴管的结构和功能受多种生理或病理因素调控。其中，VEGFC对脑膜淋巴管的发育和结构维持起着关键作用[21]。淋巴管腔内的层流可通过piezo1信号通路调节脑膜淋巴管的生成和扩张（图3）[19]。颅内压升高对背侧脑膜淋巴管起正向调节作用，对基底部脑膜淋巴管则产生负向调节作用[36-37]。卒中、脑外伤、颅内病毒感染等病理情况，均可诱导淋巴生成，促进颅内有害物质的排出[38-40]。在衰老的小鼠模型中，背侧脑膜淋巴管分支减少、管径缩小，同时基底部淋巴管管径虽略增大，但淋巴瓣膜及内皮细胞间连接明显受损。这些结构变化最终会导致脑膜淋巴管整体引流功能下降[41]。
鉴于脑膜淋巴管的可塑性，外源性干预增强脑膜淋巴管引流功能可作为相关疾病潜在的治疗方式，尤其是与衰老密切相关的AD[19]。
三、脑膜淋巴管“空间依赖的差异性”
脑膜淋巴管存在“空间依赖的结构和功能差异”，即不同部位的脑膜淋巴管在结构和功能上存在显著差异。背侧脑膜淋巴管的微观结构与外周毛细淋巴管相似，其管径小、分支较少，淋巴内皮间呈拉链样连接；而基底部脑膜淋巴管管腔较大、分支丰富且存在淋巴瓣膜，淋巴内皮间兼具纽扣样和拉链样连接[23，26]。上述差异使得基底部脑膜淋巴管具备吸收和引流脑脊液的双重功能，而背侧脑膜淋巴管仅具有引流脑脊液的功能[42-43]。
脑膜淋巴管还存在“空间依赖的调控反应性差异”，即不同部位的脑膜淋巴管对各种调节因素的反应存在差异。同一调节因素如前述颅内压升高、衰老作用于基底部和背侧脑膜淋巴管时会产生不同的调控结果；部分因素仅影响特定区域的脑膜淋巴管[44]；VEGFC对基底部和背侧脑膜淋巴管均可产生相同的调控作用，但背侧脑膜淋巴管对VEGFC的调控更加敏感[26]。
在AD中也存在类似现象：AD小鼠小脑区域脑膜淋巴管清除Aβ的能力强于皮质区域，导致皮质区域Aβ沉积明显高于小脑。目前，关于这些调控差异性的机制尚未得到深入研究。鉴于脑膜淋巴管具有特征性的基因表达谱，推测其调控差异性可能与基因表达的时空特异性相关[20，45]。由于颅底解剖结构复杂，既往对基底部脑膜淋巴管的研究相对背侧较少。未来可探究基底部与背侧淋巴内皮细胞的基因表达差异，进而阐明空间依赖性差异产生的分子机制。
四、MRI可无创评估脑膜淋巴管
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Absinta等[46]发现静脉注射钆布醇后，可通过高分辨率T2-FLAIR及T1-黑血MRI序列观察灵长类及人类的脑膜淋巴管。通过显影剂信号变化的时空特征，高分辨对比增强MRI还可用于探究脑膜淋巴管向颅外引流的通路[22]。尽管目前已通过MRI技术观察到人类脑膜淋巴管可将脑脊液由颅内引流至颈部淋巴结群，但其具体引流通路仍在探索[47]。另外，使用PET-CT评估脑膜淋巴管结构和引流的相关研究也在不断开展，但该技术仍需进一步验证[48-49]。
在相关临床研究中，使用MRI技术监测增强剂在脑膜淋巴管及颈淋巴结中的分布模式可有效区分患者与健康对照[50]。神经退行性疾病的血清生物标志物，如Aβ40和Aβ42、tau、神经丝轻链，与MRI测量的脑淋巴循环参数相关[51]。在AD中尚无针对性研究。可动态对比增强MRI技术，观察AD患者脑膜淋巴管结构和引流功能变化，获取相关动力学参数或结构差异信息，有助于为临床鉴别不同类型的认知障碍提供参考
五、AD和脑膜淋巴管
Aβ的清除涉及多种生物学过程，脑膜淋巴管的清除作用受到了越来越多的关注[52]。动物实验结果证明AD与脑膜淋巴管结构和引流功能损伤相关。ApoE4作为AD风险基因，转录组学研究结果显示其与淋巴标志物低表达、淋巴硬化及淋巴水肿相关。5xFAD小鼠脑膜淋巴内皮细胞基因表达谱出现显著变化，并出现线粒体功能障碍[45，53]。这些变化导致小鼠脑膜淋巴管覆盖面积明显减小，引流量下降约70%，且这些变化随AD进展持续降低[15，54]。
脑膜淋巴管引流功能障碍与AD脑中Aβ沉积和认知改变相关。脑内产生的Aβ和p-tau，伴随脑间质液，借助星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4进入静脉周围间隙，随后抵达蛛网膜下腔，被脑膜淋巴管吸收而引流至颈部淋巴结[55-56]。病理学研究证实，人类颈深淋巴结中Aβ呈显著富集状态[57]。结扎颈深部淋巴结或消融脑膜淋巴管，会损害脑淋巴循环，促使Aβ和p-tau沉积，加重淀粉样前体蛋白/早老素1（amyloidprecursorprotein/presenilin1，APP/PS1）双转基因小鼠的认知损害和神经炎性反应[58]。最近的一项研究揭示了脑膜淋巴管导致AD认知障碍的可能通路：脑膜淋巴管损伤导致Aβ、tau及炎性因子聚焦，通过小胶质细胞依赖的IL-6机制破坏皮质兴奋性和抑制性突触输入平衡，进而导致记忆受损[59]。
上述研究结果表明，脑膜淋巴引流障碍与AD的发生及进展存在关联，然而二者的因果关系尚未明确。在向小鼠脑内注射Aβ构建的AD模型中，脑膜淋巴管出现明显的瓣膜结构损伤及引流功能下降[60]。提示Aβ沉积可能通过脑膜炎性反应等多种机制导致脑膜淋巴引流下降，而非脑膜淋巴管功能障碍导致AD发生[45]。并且也有少数研究结果提示脑膜淋巴管结构变化与AD中病理性蛋白沉积不存在明显相关性[61]。尽管有研究结果表明脑膜淋巴管也可引流tau[62]，但鲜有涉及AD、tau和脑膜淋巴管的研究。因此，AD与脑膜淋巴管功能障碍的因果关系及tau与脑膜淋巴管的联系需要在未来的研究中进一步探讨。
六、脑膜淋巴管与AD的治疗
研究发现，AD小鼠小脑中Aβ沉积明显少于皮质，而出现这种现象的原因是由于小脑区域中脑膜淋巴管清除Aβ的能力高于皮质，而不是Aβ产生更少[44]。由此可见，通过各类干预措施提升脑膜淋巴管引流功能，有望成为AD治疗的新策略。
（一）基因调控
DSCR1（Down syndrome critical region1）基因定位于21号染色体，已有研究证实其与认知损伤相关[63-64]。有研究发现，向5xFAD小鼠脑室内注射携带DSCR1基因的1型腺相关病毒载体，能够上调脑内DSCR1基因表达。上调的蛋白可能通过调节Wnt通路，增大背侧脑膜淋巴管覆盖面积，从而减轻Aβ聚集，改善小鼠认知功能[65]。
体外实验结果表明，重组人VEGFC可促进淋巴内皮细胞形成管样结构[66]。通过1型腺相关病毒载体递送小鼠VEGFC或水凝胶封装的VEGFC可上调APP/PS1小鼠颅内VEGFC表达，激活VEGFC-VEGFCR3信号通路增加脑膜淋巴管管腔直径，增强大分子物质向颈深部淋巴结的引流，减少Aβ沉积，缓解认知损害[67]。但也有少量研究发现给予7月龄J20小鼠VEGFC治疗并未减少病理性蛋白沉积[45]。基因治疗增强脑膜淋巴管引流的具体机制未完全明确，且部分动物研究结果提示在不同遗传背景及年龄的小鼠中效果不一，因此稳定性和安全性还需进一步研究证实。
（二）中药干预
近年的研究结果表明，部分用于治疗痴呆的中医药在改善脑膜淋巴管功能方面展现出一定潜力。远志粉（含远志、石菖蒲、茯苓、黄莲）具有开窍化痰的功效，是中医治疗痴呆和AD的有效方案；冰片在中医药理论中被看作是一种渗透促进剂，可促进其他药物穿透生理屏障。最近的动物实验结果表明，给予AD小鼠口服治疗剂量的远志粉（13.2g·kg-1·d-1）或冰片胶束可促进Aβ向颈深部淋巴结引流，减轻认知损害，并且具有较高的组织安全性[17，68]。
两味中药可通过不同的机制促进淋巴及淋巴瓣膜生成、刺激脑膜淋巴管节律性收缩来改善脑膜淋巴管的功能，促进Aβ清除[60，68-69]。但目前的研究多集中在动物实验和细胞实验层面，需明确其有效成分、制备有利于服用吸收的制剂、充分验证其在人体中的安全性和有效性以促进临床转化。
（三）物理干预
研究证实，一些无创干预方式能够改善AD小鼠脑膜淋巴管功能。其中光生物调节利用波长为600~1300nm的近红外光照射深部组织或细胞，可通过多种机制改善AD小鼠模型的认知功能[70-73]。而最近的研究揭示增加脑膜淋巴管直径和增强Aβ通过脑膜淋巴管向颈深部淋巴结的引流可能在其中发挥重要作用[74-75]。
与野生型小鼠相比，5xFAD小鼠存在脑膜淋巴内皮细胞和线粒体损伤，表现为淋巴内皮细胞排列松散，线粒体肿胀变圆，线粒体嵴断裂。使用波长808nm的激光对小鼠经颅照射可刺激脑膜淋巴管内皮细胞中的细胞色素c氧化酶，提升线粒体的氧化磷酸化水平，恢复线粒体的正常形态和功能，使淋巴内皮细胞排列更有序、紧密，从而促进Aβ的清除，减轻炎性反应[54]。
除光生物调节外，聚焦超声联合血管内微泡注射、40Hz多感官伽马刺激、高频重复经颅磁刺激、连续θ爆发刺激均可增强脑膜淋巴管的功能，促进Aβ向颈部淋巴结引流，减少其在脑内的沉积[16，76-78]。
上述各种改善脑膜淋巴管引流的干预方式涉及不同的机制（表1），为AD的预防和治疗提供了新的思路，但大部分研究仅涉及AD动物模型，部分措施对认知功能改善不一。因此在患者中的有效性和安全性仍有待验证。
（四）免疫调节
脑膜淋巴消融会对抗Aβ免疫治疗效果产生影响，而增强脑膜淋巴管功能联合免疫疗法，有助于促进Aβ清除，改善神经炎症[45]。虽然脑膜淋巴管在AD小鼠模型中与免疫反应关系密切，但相关研究数量有限。未来可重点关注脑膜淋巴管、免疫反应和AD治疗三者之间的关联[34，79-80]。
七、展望
当前，“颈深淋巴结-静脉吻合术”用于AD治疗受到广泛关注[81]。如前所述，脑膜淋巴管-颈部淋巴结通路可以将液体从颅内引流至颅外，结扎颈深淋巴结阻断该通路可加剧AD小鼠的Aβ沉积和认知损害[58]。但颈深淋巴管与静脉连接是否促进Aβ清除仍缺乏直接的动物试验验证。最近一项纳入26例AD患者的前瞻性队列研究发现，术后1个月AD患者的MMSE评分有所改善[3（0，6）分比5（0，7）分，P=0.022]；MoCA、神经精神症状问卷评分及脑脊液Aβ和p-tau的定量分析结果虽有改善，但差异无统计学意义[82]。因此，该手术效果仍需大规模、多中心的队列研究进一步验证。此外，有文献报道，经颈部淋巴结注射药物后，药物可沿脑膜淋巴管-颈部淋巴结通路进入颅内，提高药物在中枢神经系统的浓度[83-86]。另有研究发现通过淋巴系统向颅内递送搭载VEGF-C基因的腺相关病毒，可提高其转染效率[87]。因此，进一步探究脑膜淋巴管-颈部淋巴结通路是否存在双向交通颅内和颅外的功能，以及探讨此通路作为颈部淋巴结向颅内递送药物途径的可行性具有重要意义[46]。同时，结合水凝胶、纳米颗粒、脂质体等新材料技术，探索通过脑膜淋巴管向特定脑区靶向递送的可能，也将为AD治疗提供新的研究方向。
综上所述，脑膜淋巴管结构损伤和功能障碍与AD发生发展密切相关，干预脑膜淋巴引流来治疗AD具有潜在价值。但仍要进一步验证相关结果的有效性、可行性及安全性并阐明具体机制。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 陈子健：文献检索、文章撰写；刘艺鸣：选题指导、论文审阅、经费支持
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