降低循环中低密度脂蛋白（LDL）胆固醇及其主要载脂蛋白B水平的干预措施，是目前减少心血管事件风险最有效的手段之一。然而即便积极降低LDL胆固醇水平，心血管疾病风险仍无法完全消除。导致这种残余风险的重要因素之一便是脂蛋白(a)[1]。这种1963年首次被描述的循环脂蛋白与LDL结构相似，但其特征性载脂蛋白(a)通过二硫键与载脂蛋白B共价结合。大量流行病学研究证实，脂蛋白(a)水平与动脉粥样硬化性心血管疾病及钙化性主动脉瓣狭窄显著相关[1]。该水平主要受遗传因素调控，其中影响最大的遗传变异位于编码载脂蛋白(a)的LPA基因。研究发现，升高脂蛋白(a)水平的LPA基因变异同时与不良心血管结局强相关，这既证实了其致病因果关系，也为开发降脂蛋白(a)疗法提供了理论依据[1,2]。

脂蛋白(a)代谢调控机制与LDL存在显著差异：LDL受体在其分解代谢中作用微弱，其水平主要取决于肝脏合成载脂蛋白(a)的速率[1]。作为氧化磷脂的主要载体，脂蛋白(a)所运载的这些物质被证实是血管病变的关键介质[3]。因此靶向抑制肝脏载脂蛋白(a)合成，将成为减少脂蛋白(a)生成、降低其循环水平（同时减少氧化磷脂）、进而控制心血管疾病风险的突破方向。

反义寡核苷酸与RNA干扰技术的出现开启了靶向信使RNA实现治疗性基因沉默的新纪元，而肝脏成为理想靶器官。科研人员迅速应用这些技术沉默载脂蛋白(a)表达以降低脂蛋白(a)水平，并取得显著成效。反义寡核苷酸药物Pelacarsen可降低脂蛋白(a)水平超90%[4]；三种小干扰RNA（siRNA）药物——olpasiran、lepodisiran和zerlasiran同样实现超过90%的降幅[5-7]。本期《期刊》刊登了Nissen团队针对320名高脂蛋白(a)血症患者（≥175 nmol/L）开展的II期临床试验结果[8]：单次皮下注射16mg、96mg或400mg lepodisiran后，在给药后60至180天内，患者脂蛋白(a)水平较基线实现持续性的时间加权平均降幅（经安慰剂校正后），最高达94个百分点（400mg组）。其降幅与其他siRNA药物相当，但药效持续时间更具优势。对于心血管事件高风险且基线脂蛋白(a)升高的患者，此类药物带来的降幅预期将显著减少心血管事件[2]。

目前三种降脂蛋白(a)疗法正在开展大规模心血管结局评估试验（表1）。这些试验主要纳入高脂蛋白(a)血症患者（≥70 mg/dL或175-200 nmol/L），多数合并动脉粥样硬化性心血管疾病，不过lepodisiran的ACCLAIM-脂蛋白(a)试验也纳入了部分无心血管疾病但具备其他多重危险因素的患者。该试验是三大结局研究中规模最大的项目，计划纳入12,500名受试者，预计4年后完成，其余两项试验将于2026年结束。大幅降低脂蛋白(a)水平能否带来具有临床意义的心血管风险下降，已成为心血管医学最受关注的命题——其答案将决定这类针对重大心血管危险因素的新药能否最终获批并写入治疗指南。此外，口服小分子脂蛋白(a)抑制剂正处于临床研发阶段，两项基于基因编辑靶向LPA基因的研究也进入临床前开发[9]。

据估算，约20%美国人存在脂蛋白(a)水平升高及相关心血管风险。但尽管检测技术成熟，仅不足1%的高危人群接受过相关检测[9,10]。目前多部指南建议将脂蛋白(a)检测纳入临床评估，部分推荐所有成人至少检测一次[9]。除动脉粥样硬化性心血管疾病外，脂蛋白(a)还是钙化性主动脉瓣狭窄的重要致病因素，而后者目前缺乏有效药物治疗。若降脂蛋白(a)治疗能有效减少心血管事件，未来还将探索其对瓣膜疾病的干预效果。

脂蛋白(a)的研究历程始于60余年前的流行病学、生物化学与分子生理学探索，近年来凭借遗传学突破和创新药物技术实现跨越式发展。这一领域可能最终成就动脉粥样硬化性心血管疾病关键致病因素的确认，并催生高效精准的靶向治疗方案。整个心血管医学界正期待新篇章的开启——这很可能对未来数十年的医学实践产生深远影响。

N Engl J Med

. 2025 May 1;392(17):1740-1742. doi: 10.1056/NEJMe2503824.

Targeting Lipoprotein(a) - the Next Frontier in Cardiovascular Disease

N Engl J Med

. 2025 May 1;392(17):1673-1683. doi: 10.1056/NEJMoa2415818. Epub 2025 Mar 30.

Lepodisiran - A Long-Duration Small Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a)