近年来，在癌症治疗领域，靶向治疗专注于特定基因突变的干预，对癌细胞进行精准打击，为患者提供了更具针对性的治疗选择。随着对癌症代谢机制的深入研究，科学家们发现，异柠檬酸脱氢酶（IDH）的突变形式（mIDH）在多种癌症中扮演着关键角色。这些突变会导致致癌代谢物D-2-羟基戊二酸（2-HG）的积累，从而干扰细胞的正常功能并促进肿瘤的生长。因此，抑制IDH突变酶的活性，减少2-HG的积累，成为了一种潜在的癌症靶向治疗策略。
Vorasidenib（AG-881）作为一种新型的双重抑制剂，能够同时抑制突变型IDH1和IDH2，并且具有良好的血脑屏障穿透性，为治疗胶质瘤等神经系统肿瘤带来了新的希望。本文将详细解读Vorasidenib的发现过程、作用机制以及其在临床中的应用前景。
IDH突变与癌症：潜在的治疗靶点
IDH是一种参与细胞代谢的关键酶，然而，当IDH发生突变时，这种酶的功能发生改变，导致2-HG的积累，其会干扰细胞的正常代谢过程，导致基因表达的异常，从而促进肿瘤的发生和发展。研究表明，IDH突变在多种癌症中都较为常见，尤其是在急性髓系白血病（AML）和胶质瘤中。mIDH是胶质瘤发生的早期驱动因素，使其表观遗传发生变化。因此，开发一种能够有效穿透血脑屏障的mIDH抑制剂，成为科学家们亟待解决的问题。
Vorasidenib的诞生：精准到位，突破血脑
研究团队推测，降低拓扑极性表面积（tPSA）且减少氢键供体/受体数量的mIDH抑制剂类似物，可能具有更好的血脑屏障穿透能力。在研究mIDH2抑制剂Enasidenib的过程中，发现具有两个氢键供体的三嗪化合物AGI-12026，不仅能有效抑制mIDH2和mIDH1，还展现出良好的血脑屏障穿透性。
基于此，研究人员对所有收集到的三嗪类化合物进行了筛选，以寻找潜在的可穿透血脑屏障的mIDH1和mIDH2小分子抑制剂。其中，AGI-15056表现突出，对mIDH1-R132H 和mIDH2-R140Q酶均有良好抑制活性，且脑-血浆比为1.5。
为进一步优化，研究人员围绕AGI-15056展开结构修饰。对C-6位置的R1取代基研究发现，去除CF3取代基或用其他极性取代基替换，会导致活性大幅下降，只有氯取代能保持一定活性。对R2对称取代基的研究表明，亲脂性对结合位点有重要影响，一些亲脂性基团取代的类似物对mIDH1和mIDH2仍具有纳摩尔级的活性。
最终，经过一系列优化，Vorasidenib（R，R异构体）脱颖而出。在大鼠药代动力学研究中，它的脑-血浆比为0.65，且在细胞试验中展现出较好的活性，因此被选为进一步评估的临床候选药物。
图1：分子结构变化示意图。Enasidenib → AGI-12026，去除羟基（OH），增强血脑屏障穿透。AGI-12026 → AGI-15056，在2位和4位有两个脂肪族胺基团，可能有助于分子与靶标的结合。AGI-15056 → Vorasidenib (AG-881)，在R1位置有一个2-氯吡啶基团（2-Cl-pyridine），可能有助于提高分子的结合亲和力。在R2和R2'位置有三氟甲基丙烷基团（CF3），进一步增强了分子的疏水性。
通过X射线晶体结构分析，研究人员发现Vorasidenib能够以对称的方式结合在两种酶的别构口袋中。这种结合方式与已知的mIDH2抑制剂Enasidenib非常相似，表明Vorasidenib能够通过类似的机制抑制两种酶的活性。具体来说，Vorasidenib的三嗪核心通过氢键与酶的Q277残基相互作用，而其三氟甲基（CF3）则通过碳-氟-氧键与D273残基形成独特的相互作用。这种对称的结合方式不仅解释了Vorasidenib对两种酶的双重抑制能力，还为后续的药物优化提供了重要的结构基础（图2）。
图2：Vorasidenib分别与（A）IDH1-R132H（单一构象拟合）和（B）IDH2-R140Q（两种交替构象拟合）的共晶结构。
临床前研究：体外到体内全面验证
在体外实验中，Vorasidenib对mIDH1和mIDH2均表现出良好的抑制活性。研究人员使用患者来源的胶质瘤细胞系（如TS603）和工程化细胞系（如U87MG）进行实验，发现Vorasidenib能够显著降低2-HG的水平（图3）。
在体内实验中，Vorasidenib的疗效更为显著。研究人员在原位胶质瘤小鼠模型中进行了实验，通过磁共振成像（MRI）监测肿瘤体积，并在肿瘤体积达到约40 mm³时开始给药。结果显示，Vorasidenib能够将2-HG的产生抑制超过97%，脑-血浆曲线下面积比（AUC）为1.33，脑肿瘤-血浆AUC比为1.25。这些结果表明Vorasidenib能够有效地穿透血脑屏障，并在脑部达到治疗浓度（图4）[1]。
图3：Vorasidenib在血浆、大脑和脑脊液中的浓度（在大鼠中单次口服剂量为3毫克/千克；样本数量n=3）。
图4：Vorasidenib（AG-881）在源自TS603神经球的原位三级mIDH1胶质瘤模型中抑制了2-HG水平。剂量：50毫克/千克，每日两次口服，持续4天。a灰色区域表示给药间隔；纳入24小时时间点是为了评估在最后一次给药后脑肿瘤中2-HG抑制能持续多长时间。在从脑肿瘤的0至12小时曲线下面积（AUC 0−12h）中减去“正常”脑（在所有动物大脑的左半球中观察到）的2-HG的0至12小时曲线下面积后，确定2-HG抑制百分比。灰色虚线表示未接受治疗动物的脑肿瘤中的2-HG浓度。
从实验室走向临床：INDIGO研究改写患者治疗格局
Vorasidenib治疗IDH1/2突变复发或进展性胶质瘤的Ⅰ期临床试验中，共入组93例IDH1/2突变的实体瘤患者，其中52例为标准治疗后复发或进展的胶质瘤患者。根据影像学评估结果，将患者分为非增强胶质瘤患者（22例）和增强胶质瘤患者（30例）2个队列。
在非增强胶质瘤患者（n= 22）中，患者客观缓解率（ORR）为18%，其中1例部分缓解（PR），3例微缓解（mR），16例（72.7%）患者达到稳定（SD），大部分患者肿瘤体积缩都小于25%。在增强胶质瘤患者中，没有患者在影像学上有明显的应答，其中17例（56.7%）的最佳反应为病情稳定（SD）。
整体上胶质瘤患者的中位无进展生存时间（PFS）为7.5个月（95% CI，3.7-12.9）。非增强胶质瘤患者中，中位PFS为36.8个月（95% CI，11.2-40.8）；增强胶质瘤患者中，中位PFS为3.6个月（95% CI，1.8-6.5)（图5）[2]。
图5：Ⅰ期临床试验中，Vorasidenib在胶质瘤患者中的疗效、治疗持续时间以及生存概率。
延缓进展，抑制生长
在INDIGO研究中，Vorasidenib的疗效进一步得到了显著验证。这项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期研究纳入了331名患有IDH1或IDH2突变的残留或复发性2级少突或星形胶质瘤且仅接受过手术治疗的患者。结果显示，在中位随访14.2个月时，Vorasidenib在主要终点无进展生存期（PFS）上显著优于对照组，将疾病进展风险降低61%（P<0.001），并将中位PFS延长至27.7个月，而对照组仅为11.1个月。此外，Vorasidenib在关键次要终点（TTNI）上也表现出显著优势，80%的Vorasidenib治疗患者未启动下一次干预。进一步的随访至20.1个月时，Vorasidenib组的中位PFS仍未达到，而对照组为11.4个月，疾病进展风险降低65%（P<0.001）。同时，Vorasidenib组的中位TTNI也未达到，而对照组为20.1个月（HR=0.25，P<0.001）（图6-7）。
图6：主要终点PFS更新结果
图7：关键次要终点TTNI更新结果
此外，在治疗期间，Vorasidenib显著降低了肿瘤生长速率（TGR），与对照组相比，Vorasidenib治疗组的肿瘤体积显著缩小，而对照组的肿瘤则持续生长（中位随访14.2个月，-2.5% vs +13.9%；中位随访20.1个月，-1.3% vs +14.4%）（图8）[3-4]。
图8：治疗期间肿瘤生长速率更新结果
总结
Vorasidenib的研发标志着靶向代谢异常的抗癌药物进入新纪元。其通过结构生物学指导的理性设计，成功解决了脑穿透性与双重抑制的难题，为IDH突变型神经胶质瘤患者提供了首个具有明确中枢活性的治疗选择。随着临床数据的积累，Vorasidenib有望重新定义IDH突变型脑胶质瘤的治疗格局。
参考文献：
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审批号：M-VORAS-CN-202506-00001
专家简介
林庆堂
● 首都医科大学宣武医院神经外科脑肿瘤与颅底中心
● 副主任医师、副教授、硕士研究生导师、诊疗组长
● 曾入选北京市海外高层次人才计划
● 中国抗癌协会神经肿瘤青委会委员
● 中国医师协会脑胶质瘤分会药物学组委员
● 北京医学会神经外科分会肿瘤学组委员
● 北京肿瘤学会神经肿瘤分会委员
● 北京抗癌协会神经肿瘤青委会委员
● 主持多项脑胶质瘤临床试验与研究课题,开展多项脑胶质瘤免疫治疗临床研究试验
● 擅长脑胶质瘤（复发）、脑转移瘤、脑膜瘤等颅内复杂肿瘤的微创显微手术、药物与靶向治疗、免疫治疗等综合治疗。专家门诊：周三上午、周五下午
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