创伤性脑损伤（TBI）是死亡和残疾的主要原因，其继发性损伤与神经炎症密切相关。尽管神经炎症在急慢性TBI中起关键作用，但尚无有效疗法能靶向调控中枢神经系统（CNS）炎症以促进康复。既往研究表明调节性T细胞（Treg）在抑制神经炎症中具有潜力，但如何安全诱导其功能并明确其作用机制尚不清楚。
2025年2月27日，布莱根妇女医院Howard L. Weiner团队在《Nature Neuroscience》上发表的研究“Nasal anti-CD3 monoclonal antibody ameliorates traumatic brain injury, enhances microglial phagocytosis and reduces neuroinflammation via IL-10-dependent Treg–microglia crosstalk”，为通过靶向免疫相互作用修复脑损伤提供了创新策略。该研究证明，通过鼻内途径给予抗CD3单克隆抗体（aCD3），可诱导调节性Treg扩增并迁移至脑损伤区域。这些Treg细胞通过分泌IL-10，与小胶质细胞形成互作，显著增强小胶质细胞的吞噬功能并抑制神经炎症，从而有效减轻TBI后的脑部病理变化并促进功能恢复。这项研究不仅为TBI治疗提供了新方法，也突显了免疫细胞（Treg）与脑内固有免疫细胞（小胶质细胞）协同作用在维持中枢神经系统稳态中的核心地位。
研究结果
01
鼻腔给予抗CD3单抗（aCD3）诱导IL-10⁺ Treg细胞迁移至脑实质
研究发现，TBI小鼠经鼻腔给予aCD3后，颈淋巴结和脑膜中的CD4⁺FoxP3⁺ Treg细胞显著扩增，并迁移至损伤脑区。RNA测序显示，这些Treg细胞高表达免疫调节基因（如IL-10、Spp1、Igf1）和迁移相关基因（如Cxcl10），且其转录谱与外周Treg细胞明显不同。值得注意的是，脑浸润Treg细胞与损伤区小胶质细胞形成紧密接触，为后续调控提供结构基础。
02
Treg细胞通过IL-10增强小胶质细胞吞噬功能并抑制炎症
机制上，aCD3诱导的Treg细胞分泌IL-10，激活小胶质细胞IL-10受体（IL-10R）信号：
（1）吞噬功能增强：IL-10通过STAT3通路上调小胶质细胞吞噬相关基因（如Mertk、Sirpa、Rab7），促进其清除凋亡神经元。在IL-10敲除小鼠中，aCD3的促吞噬作用完全消失。
（2）炎症表型逆转：小胶质细胞从促炎状态（高表达Il6、Tnf、Clec7a）向抗炎/稳态表型（高表达Cx3cr1、Tgfbr2）转化。阻断IL-10R后，小胶质细胞恢复促炎特征，且行为改善效应被取消。
03
IL-10⁺ Treg细胞过继转移可独立改善TBI预后
过继转移aCD3诱导的IL-10⁺ Treg细胞至TBI小鼠，可：
（1）修复屏障功能：减少血脑屏障渗漏，降低血清损伤标志物（GFAP、UCH-L1）。
（2）改善神经功能：缩小脑损伤体积，恢复运动协调性和空间记忆，并缓解焦虑样行为。
（3）重塑免疫微环境：抑制CD8⁺ T细胞和中性粒细胞浸润，降低促炎因子（如IL-17、IFN-γ）水平。
争议与挑战
1.性别差异性响应：aCD3对雌性小鼠行为改善效果较弱，可能与激素或免疫微环境差异相关，需进一步验证。
2.治疗时间窗限制：延迟治疗（伤后14天给药）无效，提示早期免疫干预的必要性。
3.长期安全性未明：aCD3虽在自身免疫模型中安全，但TBI后长期免疫调节效应（如感染风险）仍需评估。
4.临床转化瓶颈：人源化抗CD3单抗（如Foralumab）虽进入COVID-19临床试验，但针对TBI的给药方案（剂量/频次）需优化。
未来方向
1.靶向递送系统开发：设计纳米载体增强aCD3向脑膜免疫细胞的靶向递送，减少全身暴露。
2.联合干预策略：结合衰老细胞清除剂（如Senolytics）与aCD3，协同修复屏障并抑制炎症。
3.人群异质性研究：在老龄化或合并症模型中验证aCD3疗效，推动临床个性化治疗。
结 语
鼻腔给予aCD3通过诱导IL-10⁺ Treg细胞，重塑小胶质细胞功能，为TBI提供了新型免疫干预策略。该研究不仅阐明“Treg-小胶质细胞-IL-10轴”的核心机制，还为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的免疫调控提供新范式。未来需突破性别差异和临床转化瓶颈，推动靶向免疫疗法进入实践。
文献分享团队介绍
王玥
● 北京协和医院与复旦大学附属华山医院联合培养科研型博士
● 师从毛颖教授、魏俊吉教授
● 主要研究方向为干细胞来源外泌体对创伤性脑损伤的修复作用
魏俊吉 教授
中国医学科学院北京协和医院
● 中国医学科学院北京协和医院神经外科行政副主任，主任医师，教授，博士生导师。美国哈佛大学医学院附属BWH及克利夫兰医学中心访问学者
● 重点亚专业为神经外科急重症：包括重型颅脑创伤、急性脑血管病、脑积水、中枢神经系统感染及其他神经外科相关手术后的重症管理。2010年以来，积极推动中国神经外科重症患者的规范化管理工作以及特发性正常压力脑积水的规范化评估及诊治工作，牵头成立中国神经外科重症管理协作组，第一届、第二届中国神经外科重症管理协作组秘书长，第三届中国神经外科重症管理协作组组长；带领全国相关协作单位共撰写相关中国共识及指南十余部，主编、主译及参编相关书籍及教材20余本
● 科研方向：神经损伤的机制、干细胞及其他相关修复机制研究，正常压力脑积水发病机制研究，中枢神经系统感染及神经重症患者的颅内压研究。主持国家自然科学基金委面上项目、国家教育部、北京市科委及中国医学科学院等多项课题的研究。参与国家科技部重大技术研发计划，以及3项国家“863计划”研究及多项国家自然科学基金、首都发展基金的研究，曾获2014年教育部高等学校科学研究成果二等奖（自然科学奖）。2000年以来，第一作者或者通讯作者发表SCI英文文章50余篇，发表中文文章50余篇
● 社会兼职：全国卫生产业企业协会神经系统疾病防治分会常务副会长；第三届中国神经外科重症管理协作组组长；中华医学会神经外科分会神经创伤学组委员兼秘书；中华医学会创伤学分会神经创伤专业组委员；中国医师学会神经外科学分会神经重症专家委员会委员；国家卫健委脑出血外科诊疗能力提升项目副理事长；中国卒中学会重症脑血管疾病分会副主任委员；中国神经科学学会神经外科基础与临床分会学术委员；中华医学会肠外肠内营养学分会神经营养支持学组委员；《中华医学杂志》、《临床神经外科》、《中国现代神经疾病杂志》、《中华神经创伤杂志》编委；国家自然科学基金评审专家；国家卫健委卫生应急处置指导专家；国家级临床医学继续教育项目负责人
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