海绵状血管畸形
发病机制
海绵状血管畸形（CCM）可为散发性或家族性。
家族性海绵状血管畸形
家族性CCM为常染色体显性遗传，估计约占CCM病例的20%-50%，具体取决于人群和家族史。大多数家族性病例表现为多发性病灶。已知CCM1（KRIT1）、CCM2（MALCAV/MGC4607）和CCM3（PDCD10）基因的致病性变异导致家族性CCM。这些基因编码的CCM蛋白相互作用，参与MEKK3-PB1、RhoA-ROCK等信号通路，形成CCM复合物信号平台。CCM蛋白功能丧失导致脑内皮细胞信号失调，形成病灶。致病性变异多为功能丧失性突变（如无义、移码、剪接位点突变），但也可见大片段缺失或重复。
在西班牙语裔美国人中，绝大多数家族性CCM病例与KRIT1始祖变异（c.1363C>T, p.Q455X）相关。在非西班牙语裔白人中，家族性病例常与CCM2或CCM3（PDCD10）变异相关。CCM也可能出现在遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）等疾病中，但HHT相关脑血管畸形更常见为动静脉畸形（AVM）。
散发性海绵状血管畸形
约50%-80%的CCM为散发性。大多数散发性CCM为孤立性病灶，常伴发育性静脉异常（DVA），DVA可能作为诱因或共存病变。少数散发性CCM表现为DVA周围的多发病灶。散发性CCM被认为是获得性病变，连续MRI已证实新发CCM。相关因素包括：
● 颅脑放疗（尤其儿童期高剂量放疗）
● 遗传易感性（包括体细胞变异）
一项研究发现，88例散发性CCM患者中近40%存在PIK3CA癌基因体细胞变异（可能激活mTOR通路），而仅10%存在CCM基因变异。另有研究报道CCM信号通路的新遗传变异。
神经病理学
肉眼检查时，CCM表现为饱满的紫色颗粒簇，呈“桑葚样”或“爆米花样”外观，直径从2mm至数厘米。显微镜下，CCM由扩张的薄壁毛细血管组成，内衬单层内皮细胞，外覆薄纤维外膜，无弹力纤维或平滑肌。典型CCM的血管间无脑组织填充，但非典型或混合型CCM（如伴DVA或毛细血管扩张）中常见脑实质填充，一项研究发现70%病例有脑组织填充，其他研究也报道类似发现。
病灶周围因反复出血常有胶质瘢痕和含铁血黄素沉积，伴扩张毛细血管（可能为毛细血管扩张）。部分研究提出，毛细血管扩张与CCM可能通过VEGF等通路代表病变发展的连续谱，但此观点仍有争议。较大病灶中可出现炎症、钙化，少数病例可见骨化。
大脑是CCM最常见部位（占70%-90%），多位于幕上皮质下区域，常见于额、顶、颞叶。约20%-25%的CCM位于颅后窝，主要累及脑桥和小脑半球。脊髓CCM为髓内病变，占CCM的2%-5%，多见于颈段和胸段。一项分析报道了600余例脊髓CCM，提示其较过去认为更常见。
DVA常合并CCM，尤其在散发性病例中。一项研究显示，23%的CCM患者合并DVA；另一项研究发现，25%患者有DVA，35%存在非典型静脉回流。DVA与CCM的关联在幕上和幕下病灶中均常见，无显著区域差异。
流行病学
CCM在不同人群的发生率为0.15-1/100,000，随MRI普及可能更高。男女发病率相近，平均发病年龄为30-40岁，但儿童和老年患者也可发病。女性可能更易发生出血和神经功能障碍，但此结论尚存争议。
临床表现
症状性CCM的临床表现与其部位相关，约50%-60%在诊断时无症状，常在脑MRI中偶然发现。
● 幕上CCM
：常表现为出血、癫痫发作和进行性神经功能障碍。年出血率为0.25%-1.1%，首次出血后可升至5%-10%。癫痫和神经功能障碍可能由占位效应、微循环血供不足或微出血引起的含铁血黄素沉积（刺激皮质或皮质下组织）导致。
● 幕下CCM
：常表现为出血和进行性神经功能障碍。脑干CCM可引起颅神经病和长束征，因神经核团和纤维束密集，自然病程较差。脑干CCM年出血率为2%-3%，再次出血率可达17%-21%，约20%-30%的患者出现进行性神经功能减退。
神经影像学检查
MRI是诊断CCM的关键工具。
● MRI
：T1和T2加权像显示“爆米花”样混杂信号，反映血液降解产物。深色含铁血黄素环提示陈旧性出血，在T2加权像、梯度回波（GRE）或磁敏感加权成像（SWI）中清晰可见。SWI是检测小病灶的首选序列，优于GRE。T2*序列对含铁血黄素沉积的检测也具价值。
发现CCM后，应行增强MRI以识别伴随DVA。增强和SWI序列可显示DVA的“海蛇头征”和回流静脉。CCM增强信号散在且无特异性。保留DVA对手术规划至关重要，因切除DVA可能导致皮质静脉回流受损，引发静脉梗死。
● CT
可见非特异性、不规则高密度团块，常伴不同程度钙化。CT对急性出血高度敏感，但造影后病灶周围显像微弱且无特异性。
评估和诊断
确诊
CCM的确诊依据MRI的特征性影像学表现。家族性CCM的确诊需检出KRIT1、CCM2（MALCAV）或CCM3（PDCD10）的致病性变异，或体细胞镶嵌变异。
血管造影
一般不推荐导管血管造影诊断CCM，除非怀疑合并AVM。CCM血流极少，常呈“血管造影隐匿性”。约5%-7%的CCM可见毛细血管显影或早期回流静脉，可能类似脑膜瘤。
基因检测
若患者MRI示多发性CCM、有脑放疗史、家族史阳性或疑似新生突变，需检测KRIT1、CCM2和CCM3的致病性变异，包括直接测序和缺失/重复分析。
家族史
新发CCM病例需获取三代家族史，关注出血性脑卒中、MRI异常、癫痫或其他神经系统疾病的家族成员。家族性CCM外显不完全，表现多样，可能混淆家族史。
鉴别诊断
MRI上类似CCM的病变包括出血性/钙化瘤性病变（如黑素瘤、肾细胞癌转移瘤）、少突神经胶质瘤、多形性黄色星形细胞瘤、青少年多形性低级别神经上皮肿瘤、脑微出血、钙化性假瘤和脑脓肿。
● 转移瘤
伴广泛脑水肿、位于灰白质交界处、不均匀增强。
● 胶质瘤
低级别胶质瘤为扩张性病变，累及皮质及白质，T2/FLAIR高信号，无血管源性水肿，多无增强，偶有钙化。
● 多形性黄色星形细胞瘤
罕见，皮质病变伴软脑膜受累，呈实性或囊实混合，T1低/等信号，T2等/高信号，增强明显。
● 多形性低级别神经上皮肿瘤
致癫痫肿瘤，常见于儿童及年轻成人（中位年龄16岁），位于后下颞叶，边界清晰，伴钙化和囊性成分，具少突胶质瘤样形态、CD34异常表达和MAP激酶变异。
● 脑微出血
多发性微出血可见于CCM、脑淀粉样血管病或高血压性血管病。皮质/浅表小脑微出血提示脑淀粉样血管病；基底节、丘脑、脑桥微出血提示高血压性血管病。
治疗
CCM的管理需评估未来出血或其他神经系统后遗症的个体风险，多采取保守治疗。
无症状病灶
任何部位的无症状CCM可予观察。无出血史的CCM出血风险低（每年＜1%）。随访包括每年1次神经专科评估，随访频率应个体化，部分患者可每1-2年行MRI。不推荐预防性手术切除无症状CCM。
有症状病灶
CCM相关急性脑内出血（ICH）的处理与其他原因ICH类似。
症状性CCM的处理如下：
● 首次癫痫发作
抗癫痫药物治疗。
● 药物难治性癫痫
手术切除。
● 幕上CCM伴首次ICH
若病灶可手术且有症状性出血，推荐手术切除；合并症严重者可保守治疗。
● 脑干或深部CCM伴首次ICH
保守治疗。
● 脑干或深部CCM伴二次或以上ICH
手术切除（通常在急性期后4-6周），或考虑立体定向放射外科（SRS，家族性病例除外）。
手术指征包括进行性神经功能障碍、顽固性癫痫和复发性出血。
新发或复发出血风险
一项分析显示，CCM患者中位随访3.5年，5年ICH风险为15.8%。脑干病灶和既往ICH是后续出血的危险因素。5年ICH风险如下：
● 非脑干、无ICH/局灶性神经功能障碍：3.8%
● 脑干、无ICH/局灶性神经功能障碍：8%
● 非脑干、有ICH/局灶性神经功能障碍：18.4%
● 脑干、有ICH/局灶性神经功能障碍：30.8%
DVA对未来出血风险的影响尚不明确，需更多研究。
手术疗效
手术切除的年出血率（2.6%）低于放射外科（14%）或保守治疗（22%）。脑干CCM手术风险较高，术后早期并发症率约35%，但58%患者神经功能改善。非功能区CCM首次症状性出血后推荐手术；脑干CCM通常在二次出血后手术，若病灶靠近软脑膜表面，可在神经功能恶化时考虑手术。
立体定向放射外科
不推荐SRS作为CCM主要治疗。SRS可降低出血率（2年后从17%降至5%），但并发症率约5%-10%，包括永久性神经功能障碍。家族性CCM避免SRS，因辐射可能诱发新病灶。
癫痫治疗
首次CCM相关癫痫需抗癫痫药物治疗。药物难治性癫痫是手术指征，术后约2/3患者3年内无癫痫发作。
妊娠期管理
妊娠期CCM症状风险与非妊娠期相近。新发神经功能障碍、剧烈头痛或癫痫恶化需行MRI检查。妊娠期ICH处理考虑胎儿风险，但与非妊娠期类似。分娩方式依产科指征决定，多可阴道分娩。
抗血栓治疗
抗血栓或抗凝治疗不增加CCM出血风险，但证据限于观察性研究，需随机试验验证。
激素治疗
激素避孕或绝经治疗可能增加出血风险，但证据有限。需个体化权衡利弊，非激素方案可能更安全。
END
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