ESUS抗凝的有效性还是针对非腔隙性卒中的复发，阿哌沙班在预防近期隐源性卒中和心房心脏病患者发生非腔隙性隐性梗死方面优于阿司匹林。来源不明的栓塞性中风（ESUS）约占缺血性中风的五分之一。因此，明确需要有效的治疗策略对这些患者进行二级预防。房颤是ESUS的潜在重要潜在原因，先前的研究表明，如果心脏监测延长至24小时以上，高达20%的患者可以检测到先前未被识别的房颤的短暂发作。目前的护理标准是监测ESUS患者房颤至少一个月，最近的数据表明，当植入式循环记录仪用于监测卒中患者长达3年时，检出率甚至更令人印象深刻，尽管ESUS患者心律监测的持续时间存在争议。
由于许多ESUS患者最终被发现有房颤，因此在等待心脏监测发现这种心律的同时，抗凝治疗ESUS是有效的，这似乎是合理的。然而，3项比较直接口服抗凝剂与阿司匹林二级预防ESUS卒中患者抗凝效果的高知名度随机临床试验得出了意想不到的阴性结果，这导致许多人质疑是否应该在ESUS患者中使用抗凝剂。
在这些先前的阴性研究的基础上，最近发表的心房心脏病和抗血栓药物预防隐源性卒中（ARCADIA）试验试图定义ESUS患者的一个亚组，这些患者发生房颤的风险特别高，希望抗凝可以预防这一特定亚组的卒中。符合条件的受试者年龄在45岁及以上，近期有隐蔽性卒中病史，无房颤证据，且至少有1项心房心脏病生物标志物：(1)心电图导联V1 p波终末力大于5000 μV·ms；(2)血清n端脑利钠肽前体（NT-proBNP）浓度大于250 pg/ mL；(3)超声心动图测量左房内径指数至少为3cm /m2。ARCADIA招募了1015名参与者，他们随机接受阿哌沙班或阿司匹林用于二级卒中预防，平均（SD）随访时间为1.8（1.3）年。该试验的结果再次为阴性，两个治疗组的年化缺血性卒中复发率相同(风险比，1.00；95% ci, 0.64-1.55)。与先前的试验一致，ARCADIA的研究结果继续表明，抗凝治疗并不优于标准抗血小板治疗，用于ESUS的继发性卒中预防，即使治疗优先分配给具有生物标志物证据的左心房心脏病患者，理论上他们应该受益最多。鉴于这些发现，人们会怀疑是否没有ESUS患者从抗凝治疗中获益的情况。
在本期《JAMA Neurology》杂志上，Lansberg等人报道了ARCADIA-MRI的结果，这是一项预先计划好的辅助研究，旨在确定阿哌沙班在预防磁共振成像（MRI）上显示的无症状性梗死方面是否优于阿司匹林。根据基线和随访MRI扫描的比较，新的无症状梗死由2名不考虑治疗分配的评论者独立确定。该研究的作者报告阿哌沙班组发生非腔隙性梗死的风险（5.1%）明显低于阿司匹林组（17.9%），加权相对风险为0.29 （95% CI, 0.10-0.83）。相比之下，阿哌沙班治疗与无症状腔隙性梗死风险的显著降低无关。值得注意的是，与ARCADIA主要试验的无效结果相比，ARCADIA-MRI研究的结果表明，当MRI作为临床终点时，阿哌沙班可能确实比阿司匹林具有治疗优势。重要的是，在非腔隙性梗死而不是腔隙性梗死中观察到显著的保护作用，这与抗凝预防ESUS所致缺血性卒中患者复发栓塞的理论一致。
这些来自ARCADIA-MRI的发现必须在研究的实践和方法局限性的背景下谨慎地解释。首先，与资格和入组相关的许多因素可能会阻碍其推广：在185个ARCADIA中心中，不到一半的站点至少有1名患者入组了ARCADIA- mri。在接受ARCADIA-MRI筛查的799名患者中，只有310名参与者入组，当仅包括足够质量的基线和随访MRI扫描时，分析样本进一步限制为174名参与者。排除有其他基线合并症的患者意味着纳入ARCADIA-MRI研究人群的患者可能平均更健康。与整个ARCADIA试验人群相比，ARCADIA- mri参与者更年轻；CHA2DS2VASc（充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁[doubled]、糖尿病、中风doubled]、血管疾病、年龄65-74岁、性别类别[女性]）、修正Rankin量表和美国国立卫生研究院卒中量表得分较低；NT-proBNP水平较低。对筛查时未停用研究药物的患者的限制可能也限制了对主要试验中高度积极的参与者的分析。辅助研究的小样本量反映在加权相对风险计算的95% ci中，并提高了报告的影响方向或程度仅由偶然因素引起的可能性。
尽管存在这些局限性，但ARCADIA-MRI研究为十多年来关于抗凝在ESUS继发性卒中预防中的作用的研究提供了一个有趣的结论。虽然其结果没有上升到改变临床实践所需的证据水平，但它们确实表明，在MRI上，抗凝治疗可能优于抗血小板治疗，以预防栓塞性梗死。虽然这些无症状性梗死不伴有中风症状，但先前的文献表明它们对脑功能（包括认知）的影响，强调了它们的重要性。
因此，ARCADIA-MRI的结果有助于重建ESUS中抗凝作用的平衡状态。这些结果应该为未来的随机治疗试验提供明确的动机，以充分验证ESUS患者抗凝治疗的效果，这些患者是根据房颤风险精心选择的，并通过影像学终点进行评估。正当我们认为ESUS后抗凝已经没有希望时，这项重要的试验使这一概念重新焕发了生机。
问题：阿哌沙班在预防近期隐源性卒中和心房心脏病患者发生非腔隙性隐性梗死方面是否优于阿司匹林？结果这项对一项包括 174 名参与者的平行设计双盲试验的二次分析发现，在中位随访 27 个月期间，阿哌沙班组发生非腔隙隐性梗死的风险显著低于阿司匹林组。这意味着与阿司匹林相比，阿哌沙班与近期隐源性缺血性卒中和心房心脏病患者发生非腔隙隐性梗死的发生率较低相关。important：在隐源性中风后预防心房心脏病和抗血栓药物 （ARCADIA） 随机临床试验中，抗凝治疗并不能预防近期隐源性中风和心房心脏病患者的复发性中风。目前尚不清楚抗凝治疗是否能预防该人群的隐性梗死。Objective：测试阿哌沙班与阿司匹林预防房性心脏病患者隐源性卒中后非腔隙性隐性梗死的应用。Design, Setting, and Participants：ARCADIA-MRI 是 ARCADIA 试验的一项辅助研究，中位随访期为 27 个月，于 2019 年 11 月 14 日至 2022 年 12 月 2 日招募了来自美国 75 个地点的参与者。如果 ARCADIA 的参与者没有永久停用研究药物并且没有磁共振成像 （MRI） 禁忌症，则被邀请共同参加 ARCADIA-MRI。在参加 ARCADIA-MRI 的 1015 名 ARCADIA 参与者中，共有 310 名 （31%） 和这 174 名 （56%） 具有足够质量基线和随访 MRI 的参与者被纳入本分析。在指数卒中时进行的干预 MRI 作为基线图像，除非它不可用或质量不足，在这种情况下，获得了新的研究 MRI。在每个参与者完成参与 ARCADIA 父研究后进行后续研究 MRI。Interventions ：主要结局是 2 名对治疗分配不知情的独立评分者评估的随访 MRI 中的非腔隙隐性梗死。Main Outcomes and Measures：阿哌沙班 （n = 79） 和阿司匹林 （n = 95） 组之间的基线特征是平衡的。平均 （SD） 年龄为 66 （10.6） 岁，中位 （IQR） 改良 Rankin 量表 （mRS） 评分为 1 （0-2）。91 名参与者 （52.3%） 为男性。在中位 （IQR） 随访 811 （487-1288） 天期间，阿哌沙班组发生非腔隙隐性梗死的风险 （5.1%） 低于阿司匹林组 （17.9%） （加权相对风险，0.29;95% CI，0.10-0.83）。Conclusions and Relevance：与阿司匹林相比，阿哌沙班与近期入组 ARCADIA 的隐源性缺血性卒中和心房心脏病患者亚组的非腔隙隐性梗死发生率较低相关。隐性或无症状脑梗死不表现为临床可检测到的中风症状，但流行病学研究 发现隐性脑血管疾病与认知障碍之间存在关联。在鹿特丹扫描研究中，基线时隐性梗死的参与者患痴呆的风险是没有隐性梗死的参与者的两倍多，认知功能下降更陡峭，并且在研究随访期间发生隐性梗死与认知能力的进一步下降有关。此外，隐性梗死与未来中风风险增加 2 倍相关。
据估计，隐性梗死的患病率在健康的老年人 （>65 岁） 中为 20%，在具有心血管危险因素（包括高龄、高血压、糖尿病和既往卒中）的特定患者系列研究中高达 50%。心房颤动是另一个风险因素，可能会使隐性梗死的风险增加三倍。此外，左心房容积和左心房射血分数是心房功能障碍的标志物，在无临床定义的中风的社区参与者队列中是隐性梗死的独立预测因子。
流行病学证据表明隐性梗死很常见，并且与未来中风和痴呆的风险相关，这促使美国心脏协会建议中风预防试验应包括磁共振成像 （MRI） 子研究，以评估干预对隐性梗死发生率的影响。根据这一建议，对房性心脏病和隐源性卒中后预防抗血栓药物 （ARCADIA） 试验进行了一项辅助研究，以比较阿哌沙班与阿司匹林预防隐性梗死和认知能力下降的效果。这项辅助研究与第一个目标（预防隐性梗死）相关的部分称为 ARCADIA-MRI，结果报告在此处。
扫描结果由经验丰富的医生 （M.W.，具有 26 年神经影像学评估经验的放射科医生和 H.C.，具有 12 年经验的神经科医生）解释，他们获得了临床数据，表明患者是否经历过复发性中风，但对治疗分配不知情。随访扫描与基线扫描一起评估，以寻找 1 例或多例新的非腔隙隐性梗死的证据，这是 ARCADIA-MRI 的主要结局。新的或事件的非腔隙性隐性梗死被定义为基线扫描中不存在的缺血性病变，该病灶是 （1） 通过比较基线和随访 MRI 的所有序列检测到的;（2） 根据神经影像学血管变化报告标准，没有更好地表征为腔隙性梗死（圆形或卵形皮质皮质下病变<直径 15 毫米）、白质高信号或血管周围间隙;（3） 不能归因于患者有资格参加 ARCADIA 的梗死生长（即，与基线 MRI 上的急性梗死不连续或重叠）;（4） 由 2 名评分者独立确定，当面临分歧时，他们在联合审查期间达成共识。如果患者经历过复发性卒中，则只有未引起临床症状的新缺血病灶（即，T2 加权或液体衰减反转恢复成像阳性但弥散加权成像阴性的病灶）被视为新发隐性梗死。这项辅助研究的次要结局是随访 MRI 上 1 个或多个新的非腔隙性隐性梗死的复合性，由非腔隙性梗死引起的临床定义的中风，或两者兼而有之。在一项平行设计双盲试验的二次分析中，与阿司匹林相比，阿哌沙班与近期隐源性缺血性卒中和心房心脏病患者发生非腔隙性隐性梗死的发生率较低相关。次要终点是非腔隙性隐性梗死和非腔隙性临床卒中的复合结局，在接受阿哌沙班治疗的患者中发生率也较低。相比之下，阿哌沙班与隐性腔隙性梗死的减少无关。
在 ARCADIA-MRI 中，阿哌沙班减少非腔隙隐性梗死 （RR， 0.29） 与 ARCADIA 母体试验中阿哌沙班对中风复发没有治疗效果形成鲜明对比 （HR， 1.00）。有几个因素可能导致这种差异。首先，ARCADIA-MRI 中的研究人群比整个 ARCADIA 人群对研究药物的依从性更高，因为 ARCADIA-MRI 要求患者在参加辅助研究时没有永久停用研究药物，这发生在主研究中随机化后的中位 5.4 个月。其次，在辅助研究中进行后续 MRI 研究的要求可能会进一步自我选择更依从研究方案的患者。第三，返回进行随访 MRI 并因此被纳入分析的患者可能特别致力于研究并依从研究药物。这一可能性得到了以下事实的支持：在 ARCADIA-MRI 人群中，过早停用研究药物的患者百分比在返回接受 MRI 的人中 （15.5%） 低于未返回 MRI 的患者 （32.6%）。第四，ARCADIA-MRI 的主要终点是非腔隙隐性梗死，而主研究的终点是任何复发性卒中。阿哌沙班可能有效降低非腔隙性（主要是心源性栓塞性）梗死的发生率，但对降低腔隙性梗死的发生率无效。因此，主试验中腔隙性梗死的等效发生率可能会稀释任何治疗效果。这种可能性得到了 ARCADIA-MRI 中阿哌沙班与隐性腔隙性梗死风险降低无关的观察结果的支持。
隐源性性脑梗死已在最近的 2 项二级中风预防试验中进行了研究，并在两次扫描之间进行了长期（10-11 个月）随访，全球试验中的新方法利伐沙班抑制因子 Xa 与 ASA 预防不明来源栓塞性卒中栓塞 （NAVIGATE ESUS） 和急性非心源性栓塞性缺血性卒中 （PACIFIC-STROKE） 后 Asundexian 的因子 XIa 抑制。 ARCADIA-MRI 中任何隐性梗死的年化发生率 （11%） 与这些试验中观察到的 10% 至 22% 的年发病率相似。ARCADIA-MRI 在报告非腔隙性隐性梗死的年化发生率（阿司匹林组为 7.4%）方面是独一无二的，低于预期的 13.5%。NAVIGATE-ESUS 的辅助 MRI 研究包括 718 名参与者（占主要试验的 10%），结果显示与阿司匹林相比，利伐沙班在隐源性卒中患者中隐性梗死（HR，0.85;95% CI，0.50-1.40）没有减少。然而，对亚型为 nonlacunar 和 lacunar 的梗死的影响未单独报告。PACIFIC-Stroke 试验研究了在阿司匹林中加入因子 XIa 抑制剂 asundexian 对隐源性脑卒中患者的影响，并使用缺血性脑卒中或 MRI 上隐性脑梗死的复合作为主要终点。它发现对其主要终点或仅隐性梗死没有治疗效果，但事后分析与 ARCADIA-MRI 的结果一致;asundexian 与新发隐性皮质梗死的风险较低相关，尽管不显著 （HR，0.56;95% CI，0.28-1.12），而对预防隐性腔隙性梗死没有影响 （HR，1.24;95% CI，0.77-2.01）。 隐性脑梗死也是一项随访 90 天的二级卒中预防试验的复合主要终点的一部分 （FXIa 抑制抗血栓治疗以优化急性血栓栓塞事件的二级预防管理 [AXIOMATIC-SSP]）。在该试验中，在抗血小板治疗中加入 XIa 因子抑制剂 milvexian 并没有降低隐性梗死的发生率，但对腔隙性与非腔隙性隐性梗死的影响没有单独报告。隐源性梗死也在心血管预防研究中进行了研究，这些研究不仅限于近期中风的患者。一项荟萃分析在 1430 名有血管危险因素的患者中，对 3 项他汀类药物的安慰剂对照随机临床试验中， 显示新发隐性梗死减少（RR，0.63;95% CI，0.46-0.88）。在使用抗凝策略的人的心血管结局 （COMPASS） 研究中， 在阿司匹林的基础上加入低剂量利伐沙班降低了稳定型冠状动脉或外周动脉疾病患者的中风发生率（0.7% 对 1.4%;HR，0.51;95% CI，0.38-0.68）。然而，其影像学子研究显示隐性梗死没有显著减少（任何隐性梗死：2.7% vs 3.5%，比值比，0.77;95% CI，0.37-1.60;非腔隙性隐性梗死：1.9% 对 2.7%;比值比，0.70;95% CI，0.29-1.64），这可能归因于本研究中隐性梗死的发生率低。相比之下，ARCADIA-MRI 中任何（腔隙性或非腔隙性）隐性梗死的发生率要高得多（对照组为 26%）。在阿哌沙班与乙酰水杨酸 （ASA） 预防维生素 K 拮抗剂治疗失败或不适合的心房颤动患者的 MRI 子研究中 （AVERROES） 心房颤动试验中风，抗凝与较少的隐性皮质梗死无关（1.3% 对 1.3%），但阿哌沙班组的新发梗死面积小于阿司匹林组（平均直径， 1.4 cm vs 4.1 cm），表明阿哌沙班可能减小了栓子的大小或促进了栓子的溶栓。ARCADIA-MRI 的优势包括其前瞻性设计、预先指定的终点、针对研究终点的 MRI 扫描盲法评估，以及将研究整合到一项大型多中心中风预防试验中。这项研究也有局限性。首先，该研究仅招募了 30% 的 ARCADIA 参与者，因为并非所有研究中心都参与了辅助研究，也不是参与研究中心的所有 ARCADIA 参与者都有资格并同意入组。此外，在纳入的参与者中，只有 56% 的参与者具有足够的基线和随访扫描质量，可以纳入分析。排除的主要原因是患者拒绝接受随访 MRI。COVID-19 大流行和更多远程访问的总体趋势可能是一个重要的促成因素。由于临床需求量大，研究中心无法安排门诊研究 MRI 扫描也导致了相当数量的排除。然而，由于无法获得随访扫描（由于死亡、患者拒绝或其他原因），预计一部分研究人群将从分析中删除，因此预先指定主要分析包括逆概率加权，以减少差异流失对 2 个研究组的潜在影响。加权和未加权分析的几乎相同的结果提供了本研究结果无偏倚的保证。其次，由于样本量相对较小，结果基于很少的事件，因此置信区间相对较宽。虽然主要终点的点估计表明阿哌沙班比阿司匹林有非常大的益处 （RR， 0.29），但 95% 置信限表明这种影响可能更大 （RR， 0.10） 或可能小得多 （RR， 0.83）。第三，虽然治疗组之间的基线特征非常匹配，但存在名义上的差异，这可能导致随机接受阿司匹林治疗的患者隐性梗死发生率较高，包括既往中风或短暂性脑缺血发作的百分比较高，以及阿司匹林组中 N 末端 B-型利钠肽前体水平较高。然而，这些差异不太可能完全解释本研究中观察到的阿哌沙班的巨大治疗效果。ARCADIA 主试验和 ARCADIA-MRI 辅助研究之间的不一致结果增加了在 ARCADIA-MRI 中观察到的抗凝益处是一种偶然发现的可能性。然而，ARCADIA-MRI 的主要分析是预先详细指定的这一事实可以保护研究免受 I 型错误的影响。对不一致结果的更合理的解释是，ARCADIA-MRI 中的患者比未纳入辅助研究的患者更依从研究方案，并且具有更好的药物依从性。具体来说，在试验期间过早停用研究药物的患者百分比在接受筛查但未参加 ARCADIA-MRI 的患者中为 50.8%，在参加 ARCADIA-MRI 但因缺乏后续 MRI 而被排除在分析之外的患者中为 32.6%，在参加 ARCADIA-MRI 并纳入分析的患者中仅为 15.5%。依从性是否是可能导致 ARCADIA 中性结果的重要问题，应在主试验的研究药物分析中进行评估。总之，ARCADIA-MRI 结果表明，与阿司匹林相比，阿哌沙班与隐源性卒中和心房心脏病患者发生非腔隙隐性梗死的发生率较低相关。鉴于该研究的局限性，这些结果应被视为假设生成。声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
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