《Neuro Oncology》 2024 年11月4日在线发表美国、西班牙、意大利、德国的Rupesh Kotecha , Alonso La Rosa , Paul D Brown , 等撰写的综述《既往放疗后脑转移瘤复发的多学科治疗策略：综述Multidisciplinary management strategies for recurrent brain metastasis after prior radiotherapy: An overview》（doi: 10.1093/neuonc/noae220.）。
随着肿瘤颅内转移患者生存期的延长，复发性脑转移瘤的诊断和治疗在临床实践中提出了重大挑战。在决定治疗策略之前，有必要确定患者是否有复发/进展性疾病与不良放射效应，将复发分为局部或远处脑，评估颅内疾病的程度（病变的大小、数目和位置、脑转移速度），颅内外疾病的状态，并列出从最后一次颅内定向干预到疾病复发的时间间隔。补救性局部治疗选择包括手术（切除和激光间质热疗[LITT]），以外放射治疗、术中放射治疗或近距离治疗的形式辅助或不辅助放射治疗。非手术补救性局部治疗也包括从单次分割和分割（分次）立体定向放射外科（SRS/FSRS）到全脑放射治疗（WBRT）。系统治疗的最佳整合，最好是中枢神经系统（CNS）的活动，也可能需要重新检查脑转移组织，以确定颅内进展性疾病特有的可操作的分子改变。最终，选择合适的治疗方法需要对患者、肿瘤和既往治疗相关因素有一个复杂的理解，并且通常是多模式的；因此，对此类患者进行跨学科评估是必不可少的。
要点
●SRS/FSRS再程照射提供了有效的局部控制和适度的放射副反应风险。
●对于较大的症状性复发，可以考虑手术和LITT。
●需要将新的全身疗法整合到管理策略中。
每5个癌症患者中就有2个发生脑转移。越来越多的筛查图像、神经导航和神经外科技术的进步、立体定向放射外科（SRS）和在全脑放射治疗（WBRT）期间，海马回避等放射治疗的创新，以及增加增强中枢神经系统（CNS）活性的全身治疗的可用性，这些因素的结合，有助于改善脑转移瘤患者的预后。事实上，在最有利的诊断特异性分级预后评估组（DS-GPA 3.5-4）中，5种最常见肿瘤类型脑转移瘤患者的中位生存估计目前为33个月，远远超过历史阈值。因此，随着颅内转移性疾病患者寿命的延长，神经肿瘤学社区对诊断和治疗策略的全面理解越来越感兴趣，以管理随后的颅内复发。
现代共识指南建议对大多数新诊断为完整脑转移瘤的患者进行先期放疗，通常采用SRS和分次放射外科（FSRS）的形式，分2-5次进行，医疗模式分析表明SRS/FSRS是最常用的干预措施。过去20年进行的前瞻性队列研究和随机对照试验的结果显示，接受初始原发性SRS治疗的患者在治疗后1年内仍然存在局部（6.5%-39.5%）和远处颅内（36.7%-63.5%）失效的风险；对于那些生存期较长的患者，这种风险会随着时间的推移而增加（表1）。与新诊断的脑转移瘤患者的管理模式（有明确的指导方针，和一致的建议）相反，在了解失效模式分析、后续治疗、毒性和结果方面存在重大挑战，以告知在补救环境中治疗的患者的管理。考虑到广泛的潜在局部治疗方法，包括手术、激光间质热疗（LITT）、术中放疗（IORT）、近距离治疗、补救性SRS/FSRS和WBRT，了解每种治疗方法单独或联合使用的作用以及优化的全身治疗选择是全面患者医疗的关键。因此，本综述的目的是描述患者的分类和分型（classification and categorization,），概述管理策略，并利用现有的证据，以促进知情的决策，并优化患者在既往放疗后的抢救环境中治疗的结果。
表1。基于前瞻性临床试验的完整脑转移瘤患者既往立体定向放射外科治疗后失效模式的结果。
诊断考虑：真实进展vs放射副反应
虽然本报告不包括之前放疗后用于区分真正肿瘤复发或疾病进展与治疗相关变化（此处称为放射副反应[ARE]，但在文献中使用了从假性进展到放射性坏死[RN]等各种术语）的所有影像学策略的全面概述，但有必要认识到有助于诊断局部复发性脑转移的关键影像学属性。早期识别疾病复发的患者是至关重要的，因为错误地将复发性疾病分类为ARE可能导致潜在无效治疗的继续，较差的临床结果，以及增加补救性治疗中神经功能缺损的风险肿瘤复发在MRI上与ARE有许多相同的影像学特征，包括存在对比剂的增强、被治疗病变的大小增加、不确定的位置是否为原发部位、发生在最高受辐射剂量区域、周围血管源性水肿以及相关肿块占位效应的可能性。因此，需要结合其他影像学特征，如T2结节与T1增强面积之比、 MR灌注、动态对比成像、弥散加权成像、 MR对比剂清除率分析、MR波谱、 CEST、SPECT、和PET，以早期准确识别复发性疾病患者（表2）最终，尽管有这些影像学检查，组织评估通常仍然是区分这两个过程的关键。
表2。影像学特征鉴别复发/进展性疾病和既往放疗后放射性坏死。
对复发性脑转移瘤的分类：模式、数目、时间、大小和位置的考虑，鉴于脑转移瘤放疗后失效的不同模式，在每次复发时对颅内疾病的程度（复发，既往治疗/控制和新发）进行分类和分型是很重要的。在先前的局灶性治疗后，疾病复发应分类为局部（在先前的治疗容积内）或远处颅内失效。从先前治疗开始的时间，颅内转移瘤的数目（有限的或弥漫性的，不同机构和时代的阈值不同），这些转移发生的时间，以及复发疾病的大小和体积都应该进行评估。
历史上，在WBRT中，治疗转移瘤的复发和新发颅内疾病的区域被归为一类。这种疾病反应评估仍在当代试验中使用，尽管对患者评估和数据收集直截了当，但它们限制了我们对失效模式和补救干预基础的理解。对于SRS/FSRS，不同的参数与局部复发（即肿瘤大小，组织学，剂量，等）与远处颅内失效（年龄，运动状态，组织学，病变数目，颅外疾病状态等）相关。因此，在现代，将患者分为局部或远处颅内失效，以更好地了解放疗对肿瘤反应的影响是很重要的。最近完成的Alliance A071801 （NCT04114981）试验将SRS与FSRS在术后的病变与远处脑状态分开分类，一项类似的针对完整脑转移的试验（NRG BN013, NCT06500455）也反映了这一分类。这些细致入微的结果细节对于更好地理解每种先前治疗对肿瘤复发的影响非常重要，特别是考虑到大脑中的进行性疾病与多个领域的神经认知功能下降有关；此外，局部复发的治疗策略与肿瘤控制的降低、神经功能障碍的风险增加以及并发症的总体风险增加有关。从最初治疗到疾病复发的时间不仅对区分肿瘤复发和ARE很重要，而且可能具有预后相关性。从历史上看，试验只报告了治疗后1年的复发风险；然而，长期结果表明，局部与远处颅内失效的比例随时间而变化。既往SRS治疗后局部复发的风险似乎是持续的，然而早期复发（SRS治疗后<6个月）表明肿瘤具有较强的侵袭性。先前的一个系列评估了各种“临界点”，以确定基于从初始放疗到复发的时间的最佳患者分组，除了年龄较小和控制颅外疾病外，对先前放疗的初始反应（截止时间为265天）与更有利的颅内无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）独立相关。因此，SRS治疗后一年以上的晚期复发可能表明肿瘤的进袭性较低。随着我们进一步整合有关脑转移瘤的生物学信息，并将中枢神经系统活性药物与局部治疗相结合，复发时间的详细特征，例如，将患者分为原发性难治性疾病、早期复发和晚期复发，就像在其他肿瘤类型中提出的那样，可能为考虑补救提供信息（即原发性难治性疾病的多模式干预和晚期复发的单模式干预）。
传统上，基于随机试验，有限数目的脑转移瘤（1-4个病变）的患者被认为是SRS治疗的候选者。然而，前瞻性队列数据显示，对于最多10个颅内病变的患者，初始主要性SRS治疗的生存率相似，前瞻性随机试验也显示，与WBRT相比，SRS治疗最多15个颅内病变的患者的结果很有希望。再加上治疗计划的技术进步和现代专用SRS平台的交付能力，促进了对>100个脑转移瘤的治疗，导致临床试验资格（取消上限并提供总量指导）和临床实践的快速转变。前期研究表明，在没有其他临床特征的情况下，仅是脑转移瘤数目的预后和预测效用有限，与此类似，复发病例的有限可用数据也表明，仅病灶数目并不能可靠地预测既往WBRT或SRS治疗后的预后。
然而，随着时间的推移，病变数目的发展速度，称为脑转移速度（BMV），是一个较好的预测神经系统死亡和生存的指标。这可以在复发时将患者分为低（<4 个BMV）或高风险（>13 个BMV）两类；尽管临床试验正在等待确定基于这种分层的最佳治疗方法（BN009, NCT04588246）。
个体脑转移瘤大小和总体累积肿瘤体积与前期临床结果相关。较大的脑转移瘤（最大尺寸> 2cm）与较高的肿瘤复发风险相关，在补救性环境中对此类病变的管理通常在潜在的更有限的治疗选择的环境中概括了这些挑战。较大的复发性脑转移与LITT后复发风险增加，治疗后不良事件增加，重复SRS治疗后症状性ARE风险增加，以及较高的总死亡率相关。这些挑战强调了对复发性脑转移瘤患者的跨学科治疗和多模式治疗方案进行评估的必要性。
复发病灶的位置——无论是发生在先前治疗过的区域（局部复发）还是发生在大脑的新区域（远处复发）——对临床治疗具有重要意义。此外，位置可以影响手术干预的可行性（即，深部位置）和/或AREs的可能性（即，脑室周围位置）。通过将位置纳入我们的分类系统，我们可以更好地了解疾病进展的含义，优化治疗策略，并根据复发的特定解剖和临床背景定制治疗方法，改善患者的预后。
手术治疗策略
切除±再程照射
虽然对于新诊断的大块症状性脑转移瘤或需要病理诊断的脑转移瘤，切除术是一种行之有效的方法，但其在复发病例中的作用，特别是在先前的多模式治疗后，仍然是个体化和机构决策的问题。对于术前放疗后症状不明确或病灶较大的患者，以及那些诊断不确定的患者，应考虑切除，因为在大约25%的患者中，仅靠影像学检查可能导致无法区分肿瘤进展和ARE。超过6个月对于影像学表现与疾病进展一致的患者，也可以考虑切除，其中额外的分子谱分析可以帮助指导全身管理，特别是那些颅内和颅外疾病反应不一致的患者。对匹配脑转移的原发肿瘤的分析已经描述了包括乳腺癌和肺癌的多种肿瘤部位的多个关键分子改变的不一致，全外显子组测序已用于识别>50%的原发肿瘤分析中未发现的临床可操作的脑转移改变。虽然只有10%-15%的脑转移瘤发生在重要功能区，而这使得理论上大多数转移是可切除的，但在决策过程中应考虑与手术相关的死亡率、并发症发病率和可能较长的术后恢复时间。如果深入的组织分析对指导进一步的药物治疗至关重要，立体定向活检可以提供来自靶标区域的组织，并将围手术期发病的风险降到最低。然而，重要的是要注意单独立体定向活检的潜在抽样偏差，因为先前治疗的转移瘤通常包含坏死和活肿瘤的混合物，这可能使病理评估复杂化并影响治疗结果。因此，如果脑转移灶较大（> 2cm），颅内疾病进展有限，临床表现良好（即身体状态良好，颅外疾病得到控制，可选择进一步的全身治疗），医学上可手术的脑转移灶患者可考虑切除。
考虑到再程照射的毒性，对于先前放射治疗后复发的脑转移瘤，通常考虑单独切除术。在对21例复发性脑转移瘤患者的前瞻性研究中，重复手术使三分之二的患者神经功能得到改善，中位持续时间为6个月，强调了再次手术对神经功能的益处。此外，回顾性系列研究表明，对于局限性颅内疾病患者，不仅进行再切除，甚至在局部颅内复发时进行额外切除，也有类似的益处。然而，单独再切除与局部肿瘤的适度控制有关，术后不久的复发风险约为45%。
为了巩固手术成功，切除后应结合其他局部治疗，包括辅助放疗（SRS/FSRS， WBRT， IORT，或近距离治疗）。在其中一个最大的系列研究中，Wilcox等人比较了既往接受过SRS治疗的复发性脑转移瘤手术补救后辅助SRS 治疗组（n = 33）和观察组（n = 102）的局部复发率。观察组6个月和12个月的局部复发率（分别为35.9%和43.9%）高于辅助SRS治疗组的（分别为18.0%和28.8%）。然而，切除术后最佳的外放疗方法的仍然未知。在先前的SRS治疗和切除术后进行外放疗剂量降低与肿瘤二次复发的风险增加有关。同时，术后重复SRS治疗与症状性ARE以及其他高级中枢神经系统毒性（如癫痫发作）的风险显著增加相关。因此，根据术后前期数据推断，对于术前放疗间隔较短、与原始治疗有明显等剂量重叠或切除瘤腔较大的患者，FSRS或WBRT可能比SRS更值得考虑。
对于可手术部位复发性脑转移瘤的可手术患者，近距离放疗切除是另一种选择，再程放射治疗的数据越来越多近距离放射治疗包括在切除瘤腔内放置放射源，直接向肿瘤瘤床输送高剂量，同时尽量减少对周围健康脑组织的照射。近距离放射治疗在氧合良好的切除瘤腔周围达到最大剂量，肿瘤细胞更容易受到照射与SRS/FSRS等其他聚焦外放射入路不同，近距离治疗确保了照射的安全性。
激光间质热疗±再程照射
激光间质热疗(LITT)为复发性脑转移瘤提供了一种微创替代手术，可用于有内科合并症和手术风险较高的患者，以及那些更深或更重要区域的病灶较小（< 3cm）的患者。考虑到肿瘤与脑实质吸收系数的差异，LITT提供了一种有针对性的方法来加热和消融复发性疾病，同时限制对附近正常组织的意外损伤。虽然受到潜在抽样偏差的影响，但LITT也允许病理诊断。此外，LITT在治疗ARE方面显示出了希望，特别是在区分局部复发和ARE的病例中，放射影像学具有挑战性。强有力的数据支持LITT的有效性，超过70%的患者症状得到改善或稳定，超过60%的患者在先前的SRS治疗后成功皮质类固醇停药。最后，尽管可能发生最初的术周脑水肿，LITT可以改善神经功能缺损，减少肿瘤周围脑水肿和肿块治疗效应，并减轻皮质类固醇依赖性。
对26例术前放疗后复发性脑转移瘤患者进行LITT治疗的初步多中心研究发现，尽管中位随访时间仅为4.7个月，消融≥80%的患者未出现第二次复发。一项前瞻性多中心研究立体定向放射外科治疗后激光消融（LAASR）入组了在先前的SRS治疗后有多达3个模棱两可病变的患者。20例患者发生复发性脑转移，结果数据长达12周（仅13例患者），12周颅内PFS为54%。此外，接受次全消融的患者中，疾病进展率为62.5% （5/8）对LITT的兴趣正在增长，最近的一项系统综述对10个队列和303个病变进行了病理鉴定为复发性脑转移，报告中位PFS为7.5个月，OS为21.5个月。其他荟萃分析报告了有希望的局部控制率（6个月和12个月分别为78.5%和69.0%）；然而，由于缺乏对额外辅助治疗的分析，这些结果存在偏倚。
LITT的临床经验为患者和治疗选择提供了重要的学习经验。从程序的角度来看，必须确保激光探针的安全轨迹，以避免损伤附近的结构，并确认热阈值线覆盖治疗靶病变，以确保消融≥80%的靶病变。LITT不适用于有明显血管或囊性成分的病变，因为这些会妨碍精确的热量分布。由于热分布的挑战，每个线性通道治疗的最大病变直径为3cm，以避免对重要结构的无意加热，这可能限制了那些较大的和非均匀性病变的技术应用；因此，靠近脑室系统的病变不能被认为适合LITT。 LITT也可引起脑水肿、出血、热损伤和神经功能障碍等并发症。考虑到LITT缺乏减压，考虑到频繁存在的肿瘤血管源性水肿以及复发背景下的既往放疗，也需要考虑手术周围脑水肿的风险。最后，与其他手术类似，随着机构数目和经验的增加，术后运动障碍的减少，LITT有一个明确的学习曲线。
鉴于复发性脑转移瘤患者的不同患者特征，在补救性切除和LITT之间缺乏有意义的比较数据。在一个42例患者的最大系列中，观察到相似的1年颅内PFS （72.2% vs 61.1%, P = 0.72）和OS （69.0% vs 69.3%, P = 0.90）。有趣的是，LITT手术耗时较长（7.6 h vs 4.5 h），但围手术期并发症发生率（35.3% vs 24.4%）和皮质类固醇停用率（34.8% vs 47.4%）相似。LITT组辅助治疗的显著使用（37.5%的额外放疗，37.5%的免疫治疗，37.5%的靶向治疗或化疗）是判断临床结果的重要注意事项。目前正在进行的REMASTer试验（NCT05124912）正在研究在LITT后增加辅助放疗，该试验将提供与单独LITT相比联合治疗的安全性和有效性的前瞻性结果。
综上所述，对于先前放疗后病变不明确、医学上切除术风险高、肿块占位效应有限、转移到开颅无法到达的重要功能区或深部、肿瘤大小有限（即< 3cm）、缺乏血管或囊性成分的患者，可以考虑行LITT。（考虑到与ARE治疗相比），对病理证实的复发性疾病患者单独使用LITT的结果一般，应考虑辅助放疗，包括SRS、FSRS或WBRT。还需要记住的是，支持LITT的数据来自非常小的患者系列，因此可能受到相当大的偏倚影响。
再程照射（Re-irradiation）策略
立体定向放射外科（SRS/FSRS）治疗后，先前的SRS/FSRS治疗远处颅内失效
SRS和FSRS治疗通常用于新诊断的脑转移瘤的先期放疗方法，取代了WBRT的作用，因为治疗容易（通常为1-5个疗程），对放射耐药组织学（如黑色素瘤、肾细胞癌和胃肠道恶性肿瘤）的疗效增加，能够与许多全身治疗同时进行治疗，以及神经认知和生活质量方面的益处。此外，配对分析表明，与最初的WBRT相比，再程SRS治疗疗程似乎有更有利的结果。再程SRS治疗系列还表明，接受远处颅内失效治疗的患者具有与先期治疗相似的局部肿瘤控制率和较低的神经系统死亡率。再程SRS治疗后的临床结果，如OS，可以使用患者分层指标（如GPA或BMV）很好地估计。因此，对于术前局部治疗后远处颅内失效的患者，局灶治疗的优势似乎是正确的；因此，在有利的患者和肿瘤特征（即，控制颅外疾病，对治疗后颅内疾病的初始放疗有反应，良好的运动状态，缓慢的BMV等）的情况下，可以考虑继续局灶治疗。
现代专用的SRS技术平台可以有效地为许多转移性肿瘤设计治疗方案，并且对于远端颅内失效的再程SRS治疗超过2个疗程的临床经验正在扩大。在一项回顾性研究中，95例患者接受了至少2个疗程的SRS治疗，至652例脑转移灶延迟WBRT， 2年内局部失效率、远处颅内失效率和2 +级ARE的发生率分别为6%、54%和8%。另一组42例患者接受了至少2个疗程的SRS治疗，其中197例脑转移瘤患者表明，最终只有17%的患者需要WBRT作为颅内补救，表明尽管颅内反复复发，但大多数患者仍有能力避免WBRT的神经认知副作用。在一项针对远处颅内失效的恢复性SRS治疗的最大系列研究中，59名患者接受了中位数为3个疗程的SRS治疗，总共有765个脑转移灶，前瞻性收集的患者报告的生活质量指标随着时间的推移保持稳定，即使在那些长达3或4-8个SRS治疗疗程的患者中也是如此。最后，随着时间的推移，多个系列跟踪患者的表现状态也显示出相对稳定，尽管再程SRS治疗疗程治疗颅内复发。因此，如果上述患者的风险特征仍然有利于继续局灶治疗，额外的SRS治疗疗程可能继续提供肿瘤学和以患者为中心的益处。
远处颅内失效的最佳剂量和分割在文献中各不相同。在先前的SRS治疗之后，一些医疗机构继续使用SRS治疗，而另一些医疗机构则使用FRS。在先期背景下，SRS治疗通常优先用于小的脑转移瘤（< 2cm），根据最近的HYTEC分析指导的总容积限制用于多发性脑转移瘤。在治疗远处颅内功能失效时，先期SRS治疗的一些基本原则可以转化针对复发性情况（即，FSRS用于最大尺寸> 2cm的脑转移瘤）；然而，累积剂量学的限制还有待经验证明。事实上，在1个系列中，假设使用SRS治疗技术，在未治疗区域接受低剂量（而不是保留 (instead of sparing)）的情况下，通过治疗亚临床疾病的剂量<7 Gy，可以降低进一步的远处复发风险；然而，其他系列研究表明，重叠剂量低至5 Gy，正常脑累积体积超过12 Gy至18Gy时，出现症状性ARE的风险增加。因此，与先前放疗计划一起进行累积剂量评估对于确保放射治疗计划参数的优化至关重要，以减少再程SRS或FSRS疗程的重叠；对于那些与先前治疗过的大脑区域有明显重叠的区域，应考虑减少剂量和分割（dose reduction and fractionation should be considered for those with significant overlap to prior treated regions of the brain）。
WBRT后立体定向放射外科（SRS/FSRS）
放射治疗肿瘤组（RTOG） 90-05研究首次研究了SRS治疗的安全性和剂量/大小原则，在该研究中，复发性原发性脑肿瘤患者在常规分次分割脑照射后接受SRS治疗，脑转移瘤患者接受WBRT治疗随后的研究，如RTOG 95-08，研究了SRS治疗联合WBRT的作用。虽然这一组合并没有显示多发性脑转移瘤的OS获益，但确实支持了这些SRS治疗剂量推荐的安全性。自那时起，补救性SRS治疗在既往WBRT总体症状性ARE发生率较低的患者中被广泛研究（表3），并且可以考虑用于复发性或进行性颅内疾病的患者。在N0574的实验组中，使用WBRT （30 Gy分12次）和SRS治疗，使用2 Gy的剂量减少（病变< 2.0 cm为22 Gy vs 24 Gy， 2.0 - 2.9 cm为18 Gy vs 20 Gy），这些方案报告的ARE风险<5%。因此，对于先前WBRT后（<6个月）出现快速颅内失效的患者，可以给予类似的SRS或FSRS的减量策略。
表3。选择性的回顾性和前瞻性的立体定向放射外科治疗复发性脑转移瘤。
立体定向放射外科（SRS/FSRS）治疗后，先前的SRS/FSRS治疗局部失效
补救性SRS或FSRS也可被考虑用于在先前SRS治疗后经历局部失效的患者，理想情况下是那些有晚期影像学发现或组织采样与复发性疾病一致的患者（vs ARE），控制颅外疾病，无症状或轻微症状，距先前放疗至少12个月，并且没有并发广泛的远处内复发的患者。几个医疗机构研究系列展示了良好的1年期肿瘤控制利率从61.0%到95.0%不等,适度的症状性ARE率从2.9%到14.0%不等(表3)。124例患者229个再治疗的脑转移瘤的单中心研究系列的治疗之间的中位时间为15.4个月，中位随访期14.5个月,补救性SRS治疗(中等剂量18 Gy)与1年期无进展（freedom-from-progression） 率为80%和1年症状性ARE率为11%（In a single institution series of 229 retreated brain metastasis in 124 patients and a median time between treatments of 15.4 months and a median follow-up of 14.5 months, salvage SRS (median dose 18 Gy) was associated with 1-year freedom-from-progression of 80% and 1-year rate of symptomatic ARE of 11%.）。然而，在这个研究系列中，较大的病变（二次[quadratic]平均直径> 2cm）的局部控制率很差，只有65%，有症状的ARE率为24%。在一项多机构研究中，8家机构（102例患者，123个病灶接受治疗）对局部复发性脑转移瘤进行了再程单次SRS治疗，结果相似，1年和2年的局部控制率分别为79%和72%。此外，一项对347例患者462个脑转移瘤的荟萃分析报告，1年局部控制率为69% （FSRS的中位重复SRS剂量为18 Gy和3次分割，21 Gy）因此，尽管在新诊断的情况下，这些比率似乎低于肿瘤控制率，但即使在先前的SRS治疗之后，降低剂量的SRS和FSRS仍然提供了可接受的肿瘤控制率，值得考虑。
在既往SRS治疗后局部复发脑转移瘤的再程照射中，应考虑几个重要的患者、肿瘤和剂量计量指标。首先，晚期复发（>12个月）患者的肿瘤控制率明显优于早期复发患者的。例如，在1个补救性FSRS （20-35 Gy，5次分割）的研究系列中，从初始FSRS治疗后<13个月和>13个月再次治疗（retreat）的12个月局部失效率分别为36.8%和18.8%。其次，在较大肿瘤大小（>2 cm）或体积（>9 cc）的情况下SRS治疗和FSRS治疗都与局部失效风险增加有关；因此，除了再程照射外，还应考虑其他组合策略，如切除术或LITT。第三，考虑到预期与先前治疗体积的重叠，应考虑使用减少剂量的SRS（即18 Gy）或FSRS（即3次分割21-24 Gy ，和5次分割25-30 Gy ），以降低症状性AREs的风险。第四，特别是使用SRS治疗，应努力限制治疗计划的异质性（最大剂量< 40 Gy），以降低症状性AREs的风险。最后，由于再次治疗经常与先前的照射体积重叠，评估超过12Gy - 18Gy的正常大脑受照复合剂量，对于评估症状性ARE的风险和指导考虑分割是重要的。
全脑放疗
在因新诊断的脑转移瘤而接受初始主要性SRS/FSRS治疗的患者中，16%-31%的患者在颅内疾病复发时使用WBRT。先前SRS治疗后WBRT的最终安全性可以从先前SRS±WBRT的随机对照试验的实验组中推断出来，在这些试验中，据报道联合组中症状性ARE的发生率较低。值得注意的是，这些试验包括有限数目脑转移瘤（1-4个病灶）的患者，因此，对于先前治疗过大量脑转移瘤（>5个病灶）、多个SRS治疗疗程或不同剂量和分割FSRS计划的患者，传统WBRT方案对症状性ARE的剂量学影响和最终风险仍未得到充分研究。然而，对于不适合继续局部治疗的患者（即多发远处颅内失效、颅外疾病不受控制、远处和局部颅内失效、运动状态差、BMV快速），应考虑常规WBRT作为最佳颅内疾病治疗。从新诊断的数据推断，应该考虑使用同时和辅助的美金刚胺以及使用海马回避技术来减轻WBRT的神经认知影响。
选择广泛颅内复发的患者，距既往WBRT至少1年，不适合补救性局部干预的患者也可以考虑使用WBRT进行再程照射。1年的时间点经常被用作区分早期和晚期复发的基准，因为这些可以反映肿瘤生物学、治疗反应和总体预后的差异。多个系列报告了在剂量和分割方案为20至30 Gy，10次分割中治疗的患者的适度结果。尽管对分割脑照射的研究推荐了再程照射背景下的累积安全指标（即，使用α/β比2.5-3，脑受照射EQD2≤120 Gy，脑干受照射EQD2 < 100 Gy，视神经通路受照射EQD2 < 75 Gy，）重复WBRT治疗30 Gy（在这些累积阈值下）照射的患者具有非常高的符合脑萎缩的影像改变率。发生与治疗相关脑病/认知障碍的显著风险，生存期有限。鉴于此，在没有强有力的证据支持最佳剂量和分割计划的情况下，补救性重复WBRT治疗应限制在20-25 Gy，分10次进行。
全身系统性治疗：新的前沿
传统上，由于中枢神经系统活性降低，与局部治疗相比，细胞毒性化疗对复发性脑转移瘤的颅内疗效有限。然而，在现代，几种全身疗法已经显示出颅内反应，跨越各种原发肿瘤类型和一类药物，包括选择单独或联合使用化疗、靶向治疗、免疫检查点抑制剂、抗体-药物偶联物、溶瘤病毒治疗和细胞治疗，（表4）事实上，前景正在迅速改变，对于精心挑选的无症状脑转移瘤患者，单独使用中枢神经系统活性药物进行先期全身治疗的作用越来越大失败结果的模式以及先前和补救性当地干预措施的影响往往难以确定；然而，已发表系列的细节描述了在先期单独接受免疫治疗的患者经常使用局部干预措施，对于颅内疾病负担更严重的患者(即，多发性病变或肿瘤> 1cm)接受免疫治疗，靶向治疗颅内疾病原发部位局部失效的风险持续存在，靶向治疗前未接受局部治疗的患者持久性可能降低这些数据和越来越多的认识到脑转移生物学和原发肿瘤/颅外疾病之间的不一致，要么是由于先前全身治疗的选择压力，要么是作为原始肿瘤的进袭性克隆细胞亚群的代表，具有固有的中枢神经系统扩散倾向，特别是在那些复发性疾病中，需要对全身治疗序列和最新的肿瘤生物学有一个复杂的理解。
表4。脑转移瘤患者的全身治疗选择。
各种药物的中枢神经系统疗效已在具有致癌驱动突变（如ALK重排或EGFR突变）的非小细胞肺癌腺癌脑转移、三阴性乳腺癌、HER2扩增（amplified）乳腺癌、肾细胞癌、转移性黑色素瘤以及具有肿瘤激动性改变（如ROS1,KRAS、和NTRK）的患者中进行了前瞻性评估。未治疗的脑转移瘤到先前治疗过的稳定的脑转移瘤或两者联合，事后单独亚组分析在诊断复发性脑转移瘤时，重要的是了解整体疾病进展的模式，并考虑重复组织或液体活检测序，如果相关，以确定耐药的分子模式，为最合适的全身治疗提供信息。多学科评估对于安全有效地结合新型全身疗法和局部干预也至关重要。许多试验目前正在研究针对活动性脑转移瘤患者的系统性治疗，详见表5。同样重要的是要注意，当与SRS/ FRS同时使用时，一些选择的全身疗法可能增加AREs的风险。当ARE的基线风险已经升高时，考虑到复发时干预的时间和顺序，这一点越来越重要。
表5.选择当前和正在进行的（clinicaltrials.gov）复发性脑转移瘤患者临床试验。
最佳支持性护理
同样重要的是，当治疗方案有限时，对复发性脑转移瘤患者的最佳支持治疗（BSC）的选择也很重要。影响这一决定的因素包括患者的年龄和运动状态、颅外疾病状态（既往多线治疗后广泛不受控制的疾病）、大量和/或体积的脑转移瘤和高BMV。QUARTZ试验表明，对于不适合手术或SRS治疗的脑转移瘤患者，与单独BSC相比，WBRT没有显著改善质量调整生命年或OS。此外，由Nieder等进行的配对分析比较了BSC单独治疗与WBRT治疗，发现两组之间无显著的OS差异因此，对于预期寿命有限的患者，使用皮质类固醇和支持措施（包括姑息治疗）优化BSC可以改善患者的舒适度和生活质量。
结论
既往放疗后复发性脑转移瘤的前景是一个需要前瞻性研究的复杂课题。幸运的是，未来有许多正在进行的潜在研究和探索领域（表5）。首先，需要开发新的成像策略，以识别具有更好诊断性能的复发性疾病患者；为此，正热切等待最近完成的评估18F -氟氯维PET作用的BED III期试验（REVELATE, NCT04410133）的结果。其次，风险分层已经在新诊断的情况下得到证实，并在小型重复SRSzl 系列中进行了评估，但综合复发性DS-GPA，包括肿瘤生物学和分子谱的潜在变化（最好包括颅内组织），尚未建立和验证。第三，尽管临床试验传统上是为新诊断的患者设计的，但较新的试验需要对复发患者的治疗组合进行前瞻性评估。正在进行的BN009试验（NCT04588246）代表了这些努力之一，将先前SRS治疗后的中/高BMV患者随机分配到WBRT或SRS；然而，尽管纳入标准和试验设计有多种不同的变化，但随着时间的推移，这些变化仍在缓慢累积。因此，参与新颖的试验设计，匹配重要的临床问题和社区的兴趣和能力积累，是提供前瞻性证据指导临床实践的关键。第四，将新的治疗方法整合到我们的设备中，例如聚焦超声，它可以突破血脑屏障，消融肿瘤，增强药物传递，促进液体活检中肿瘤生物标志物的释放，并破坏肿瘤微环境，可能会提供额外的效用，目前正在进行前瞻性评估（ExAblate试验，NCT01473485）。最后，应该对与放疗抵抗性相关的组织生物标志物（即P13K通路改变或RAGE的激活）进行调查，并在接受放疗的患者中添加抑制这些通路的药物（即NCT04192981和NCT05789589）对于降低复发风险至关重要。
最终，在现代，高达80%的接受先期放疗的颅内转移性疾病患者仍有局部或远处颅内功能失效的风险。全面了解不断发展的治疗前景和患者特征的细节、肿瘤生物学和分子特征、既往治疗相关因素，再加上多学科方法，对于以有效、安全、以患者为中心的方式优化复发性脑转移瘤患者的管理至关重要（表6和补充图1）。
表6.复发性脑转移瘤患者的决策、肿瘤和与治疗相关考虑。
补充图1.既往放疗后脑转移瘤复发的治疗方法。
