【病例分享】万经海教授团队：SMARCE1胚系突变相关的透明细胞型脑膜瘤遗传家系 - 脑医汇 - 神外资讯

近日，中国医学科学院肿瘤医院神经外科万经海团队报道了1个SMARCE1胚系突变相关的透明细胞型脑膜瘤遗传家系。具体情况如下：

病例1（先证者）

27岁男性，因双下肢麻木无力加重以及右耳听力减退3月入院。本次住院期间头颅MRI提示右岩斜占位性病变（图1）。

图1. 病例1住院期间头颅MRI结果。

既往：胸腰骶段多处多发非典型脊膜瘤病史，均行手术切除（图2）。

图2. 病例1既往诊疗经过。

患者经乙状窦入路手术切除病变组织，经病理诊断为WHO 2级透明细胞型脑膜瘤（图3：术后复查图）（图7 A和C）。

图3. 病例1术后复查头颅MRI。

病例2

14岁患儿，病例1弟弟，因右耳听力下降3月及下肢无力1月入院。头颅MRI提示右侧小脑桥脑角处9.8×8.7×6.2cm占位（图4）。

图4. 病例2住院期间首次MRI。

既往：腰段多处多发脊膜瘤病史，均行手术切除（图5）。

图5. 病例2既往诊疗经过。

本次住院患者行左侧中颅底入路肿瘤切除术（图6），病理诊断WHO 2级透明细胞型脑膜瘤（图7）。

图6. 病例2术后头颅MRI。

图7. 组织病理学结果。(A, C) 病例1，分别为苏木精-伊红（H&E）染色（×20）和Ki67染色（×10）。(B, D) 病例2，分别为H&E染色（×20）和Ki67染色（×10）。

家系及基因检测结果

截止到2024-08，2例患者的父母均未发病。患者父亲的哥哥外院曾诊断脑膜瘤。家系图如图8。

图8. 患者家系图。+ =突变，− =突变阴性，?=尚未检测。实心黑色=CCM患者，实心白色=临床未证实。

对患者家庭4位成员采集外周血，收集单核细胞提取DNA，送全外显子检测，结果发现，父亲和两个孩子均为SMARCE1杂合突变，母亲为SMARCE1纯合。此外，在目前和两个孩子中，存在一些染色体损伤修复相关基因，如ATR、GATA2、FANCD2、FANCD2、POLE等基因的突变。结果整理如下：

透明细胞型脑膜瘤（Clear Cell Meningiomas，CCM）是一种较少见的脑膜瘤病理亚型，主要发生于较年轻的患者，仅占所有脑膜瘤的0.2%-0.81%。由于CCM的治疗效果相对较差，复发率和中枢神经系统转移率分别为37.8%和8.1%。已有报道表明，CCM发生与SMARCE1基因突变相关。

SMARCE1蛋白是cBAF和PBAF蛋白复合物的关键组成部分，二者共同构成了mSWI/SNF（BAF）蛋白复合物家族。SMARCE1蛋白中央具有一个卷曲螺旋域，N端则含有一个高迁移率组（high-mobility group, HMG）DNA结合域。HMG通过与染色质相互作用，结合核小体核心颗粒附近的DNA，从而影响cBAF复合物的结构和功能。SMARCE1蛋白的缺失导致BAF蛋白复合物的不稳定，进而引发染色质结构的失控，改变基因的转录可及性和表达。

我们首次报道在SMARCE1 p.E323这个位点的截断突变，该突变导致SMARCE1蛋白的截短和失活，从而破坏了BAF蛋白复合物的功能。然而，SMARCE1突变并不必然导致CCM的发生。本家系中，未患病的父亲和患病的两个孩子均是SMARCE1突变的杂合基因携带者，三人均携带相同的SMARCE1基因突变，确认了SMARCE1突变遗传性，且单纯的SMARCE1杂合突变无法致瘤。此外，2例患者从母亲遗传到ATR、FANCD2、GATA2和POLE基因。这些基因均是在DNA复制、损伤修复过程中发挥重要作用。SMARCE1突变与其他获得性基因突变的融合、共同作用可能促进了CCM的发生。

SMARCE1相关的透明细胞型脑膜瘤，手术治疗为主，术后极易复发，目前尚无有效的药物治疗方案。对于这个家系，后续患者复发仍需要进一步探索有效的治疗。

参考文献

1.Tian S, Xie G, Zhang H, et al. A heritable form of SMARCE1-related eningiomas with clinical implications[J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2024: nlae080. doi: 10.1093/jnen/nlae080.

2.Smith M J, Ahn S, Lee J-I, et al. SMARCE1 mutation screening in classification of clear cell meningiomas[J]. Histopathology, 2017, 70(5):814–820. DOI: 10.1111/his.13135.

3.St Pierre R, Collings C K, Samé Guerra D D, et al. SMARCE1 deficiency generates a targetable mSWI/SNF dependency in clear cell meningioma[J]. Nat Genet, 2022, 54(6):861–873. DOI: 10.1038/s41588-022-01077-0.

专家简介

万经海教授

中国医学科学院肿瘤医院神经外科

. 主任医师，博士生导师，科主任

. 中国抗癌协会肿瘤神经病学专委会主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）神经肿瘤专委会副主任委员，北京肿瘤学会神经肿瘤专委会候任主任委员

. 擅长微创手术治疗各种颅脑颅底和椎管内肿瘤。主编专著《脑膜瘤》、《颅底肿瘤外科学》、《中国肿瘤整合诊治指南-神经保护》，主译《肿瘤相关神经系统并发症》；承担国家自然科学基金等各类课题30项，发表SCI论文42篇

蔡洪庆主治医师

中国医学科学院肿瘤医院神经外科

神经外科博士、细胞生物学博士后，中国医学科学院肿瘤医院神经外科主治医师。主持国家自然科学基金委员会青年项目、博士后基金面上项目、北京希望马拉松基金项目各1项，作为科研骨干参与国自然重点项目、国际合作项目及中国医学科学院医学与健康创新工程等项目。以第一作者或通讯作者发表SCI论文15篇。

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