《Journal of Neurosurgery》杂志 2024年8月30日在线发表美国Mayo Clinic的Pierce A Peters, Ryan M Naylor, Giuseppe Lanzino, 等撰写的《立体定向放射外科治疗颅内硬脑膜动静脉瘘:30年单中心经验的患者预后和经验教训。Stereotactic radiosurgery for intracranial dural arteriovenous fistulas: patient outcomes and lessons learned over a 3-decade single-center experience》（doi: 10.3171/2024.6.JNS24547. ）。

目的:

在颅内硬膜动静脉瘘(dAVF)治疗中尚不清楚立体定向放射外科(SRS)的作用，因为这种病变很少见，治疗模式也存在差异。本研究描述了30年来使用SRS技术的经验及其对dAVF患者的治疗效果。

颅内硬脑膜动静脉瘘(dAVFs)是一种罕见的病变，估计占颅内血管畸形的10%-15%。其发病率约为每年每10万例患者0.29例。治疗策略因医生或群体的偏好而异，包括观察、栓塞、立体定向放射外科(SRS)、手术或综合技术。硬脑膜动静脉瘘结局研究联盟(CONDOR)报道了来自14个中心的1077例dAVF患者大多数患者接受过栓塞治疗(n = 587, 55%);103例(10%)，手术;36例(3%)，SRS治疗;184例(17%)采用多模式治疗。这一巨大的经验突出了治疗方法的多变性，并强调需要基于个体患者和dAVF特征的量身定制医疗。

鉴于这些病变的罕见性和治疗模式的可变性，尚不清楚SRS治疗在颅内dAVF治疗中的作用。在本报告中，我们详细介绍了30多年来接受SRS治疗的dAVF患者的经验，介绍了影像学和临床结果，以及我们在SRS治疗计划中的影像学技术的发展。

方法:

回顾性分析1990年至2021年期间接受单次SRS治疗的dAVF患者。最初用于靶向的成像方式是单独的血管造影，然后是血管造影加MRI，最近是单独的MRI。

图1。饼状图显示了1990年至2021年用于放射外科剂量计划的成像方式，分为三个时间段。值得注意的是，在研究期间，对MRI的依赖增加。

研究设计

本研究由梅奥诊所伦理审查委员会批准并监督。我们查询了从1990年1月1日至2021年12月31日期间前瞻性维护的SRS注册表，以确定接受SRS的dAVF患者。我们回顾了患者的病历，总结了临床特征、治疗方法、剂量学参数和结果。回顾SRS治疗时获得的血管造影，确定Borden和Cognard dAVF类型。由作者之一(G.L.)在2008年至2016年期间管理的患者被纳入多中心CONDOR注册表。

治疗原理

SRS预计在治疗后1-5年导致dAVF闭塞，类似于动静脉畸形(AVM)的经历。栓塞通常在SRS治疗后几天内进行经动脉微粒，可以快速缓解症状，减少皮层静脉引流(CVD)，同时降低SRS治疗潜伏期出血的风险。如果栓塞后的动静脉瘘再通，对dAVF将同步进行SRS治疗诱导闭塞。症状轻微或无CVD证据的患者通常单独接受SRS治疗。

SRS治疗技术

SRS作为单次分割治疗进行，使用 U型(1990-1997)，B型(1998-2006)，Perfexion型(2007-2019)和Icon型(2020-2021)Leksell伽玛刀(Elekta Instrument AB)。治疗计划系统为Leksell GammaPlan (Elekta Instrument AB)。根据治疗日期，采用不同的成像方式进行剂量计划(图1)。最初，剂量计划仅基于血管造影。在20世纪90年代中期，人们认识到增加MRI(或在极少数情况下CT)以避免不必要的邻近脑照射的好处，因此多年来的标准方案是同时进行血管造影和MRI。最近，人们注意到许多dAVF可以通过解剖结构(海绵窦、横窦或乙状窦)很好地定义。在这种情况下，在审查并确定SRS治疗前血管造影需要覆盖的区域后，可以仅基于MRI进行剂量计划(图2)。在研究队列的最后3年(2019-2021)中，10/12(83%)的手术仅涉及MRI进行剂量计划。总体而言，患者接受MRI/CT和血管造影(n = 166, 75%)，单独MRI (n = 35, 16%)或单独血管造影(n = 21, 9%)进行剂量计划。

图2。56岁女性，既往左侧横窦和乙状窦dAVF栓塞后复发性搏动性杂音。SRS治疗前一天的血管造影，颈外外侧(A)和椎体(B)注射。经动脉微粒栓塞术使她的搏动性杂音明显减少。融合MRI/CT (C)显示放射外科剂量计划。联合栓塞和SRS治疗一年后，患者无症状，MRA记录dAVF闭塞。

随访

患者在SRS治疗后1年进行临床和MRI评估。低级别dAVF患者(Borden I型;症状缓解的Cognard I型、IIa型患者通常在后续随访中出院。重度dAVF患者(Borden II型、III型;Cognard型(IIb, IIa+b, III, IV)通常每年评估3-5年，通常在2-3年进行正式血管造影。如果患者在随访影像中有持续或复发的症状或CVD，则评估患者是否需要额外的治疗。对任何在SRS治疗后出现新的神经系统症状的患者进行进一步的临床和影像学随访。

统计分析

描述性统计报告为分类数据的频率和比例，连续数据的中位数和四分位数范围。采用统计软件BlueSky Statistics (BlueSky Statistics, LLC)进行单变量和多变量建模。分别完成了单变量和多变量时间到事件的Cox比例风险模型建模。在确定有足够的消去事件进行最佳模型拟合后，进行多变量建模。多变量评估不包括Borden和Cognard分类量表，以尽量减少共线性的风险。Wald检验用于评估具有三个或更多值的变量的dAVF消去的修改。所有模型均以p < 0.05为差异有统计学意义。

结果:

根据症状的严重程度或是否存在皮层静脉引流(CVD)， 222例患者接受了单独SRS (n = 56,25%)或SRS加栓塞(n = 166,75%)。大多数患者为女性(64%)，患者中位年龄为60岁。常见的症状有搏动性杂音（pulsatile bruit ）(55%)、视觉改变或球结膜水肿（visual change or chemosis）(21%)、头痛(10%)和脑出血(5%)。最常见的dAVF位置是横窦或乙状窦(44%)，其次是海绵窦(24%)，颈静脉球(9%)和窦汇(5%)[ the transverse or sigmoid sinus (44%), followed by the cavernous sinus (24%), jugular bulb (9%), and torcula (5%).]。28%的病例有心血管疾病，5%的病例有静脉扩张。患者的Borden dAVF分型为I型(72%)、II型(20%)和III型(8%)。患者的Cognard dAVF分型为I型(44%)、IIa型(27%)、IIb型(5%)、IIa+b型(15%)、III型(4%)、IV型(5%)。SRS治疗的中位治疗体积为7.6 cm3;中位边缘剂量为18 Gy最大剂量为36 Gy。209例患者接受SRS治疗后随访(中位随访31个月)。随访血管成像发现75%的患者(110/147)出现闭塞;到闭塞的中位时间为37个月。多因素分析显示海绵窦dAVF位置可预测影像学闭塞(HR 1.86, 95% CI 1.08-3.18, p = 0.024)。在非海绵窦dAVF亚组分析中，CVD的缺失预示着闭塞(HR 0.53, 95% CI 0.29-0.98, p = 0.04)。经临床随访，86%的患者(160/185)症状缓解。12例(5.4%)患者出现与SRS计划血管造影相关的并发症(n = 2, 0.9%)、栓塞(n = 3, 1.4%)、SRS治疗后出血(n = 1, 0.5%)、延迟性窦血栓形成(n = 1, 0.5%)、放射诱导肿瘤(n = 2, 0.9%)和慢性包裹性扩张血肿(n = 3, 1.4%)。

患者特征和初始治疗

222例dAVF患者接受了SRS。患者年龄中位数为60岁(IQR为51 - 69岁)，以女性为主(n = 142，占64%)。最常见的症状是搏动性杂音(n = 122, 55%)和视觉改变或球结膜水肿(n = 47, 21%)。硬脑膜AVF部位包括横窦或乙状窦(n = 97,44%)、海绵窦(n = 54,24%)、颈静脉球或枕骨大孔(n = 20,9%)、窦汇(n = 11,5%)、岩下窦(n = 8,4%)和盖仑静脉(n = 8,4%)。CVD63例(28%)，静脉扩张10例(4.5%)，相关动脉瘤2例(1%)。Borden dAVF型分别为I型(72%)、II型(20%)和III型(9%)。Cognard型dAVF为I型(44%)、IIa型(27%)、IIb型(5%)、IIa+b型(15%)、III型(4%)、IV型(5%)。表1总结了患者和dAVF的特征。56例(25%)患者单独接受SRS, 166例(75%)患者联合接受SRS和栓塞。39例(18%)患者在SRS治疗前进行了栓塞，107例(48%)患者在SRS治疗后进行了栓塞，20例(9%)患者在SRS治疗前后都进行了栓塞。中位SRS治疗容积为7.6 cm3 (IQR为2.8-10.7 cm3);等中心点数中位数为5个(IQR 4-7)。中位边缘剂量为18 Gy (IQR 18 - 20 Gy)，中位最大剂量为36 Gy (IQR 36 - 40 Gy)。

表1。患者及dAVF特征。

病人的结果

239名患者(94%)有随访信息;中位临床随访31个月(IQR 13 -49个月)。147例患者(66%)随访血管显像。113例患者(51%)接受了血管造影，而34例患者(15%)接受了MRA或CTA。110例患者有dAVF闭塞的影像学记录(75%的患者有血管影像学随访，占总患者的50%)。观察到完全消失的中位时间为37个月。3年、5年和10年的闭塞率分别为47%、78%和82%(图3)。表2总结了与dAVF与闭塞相关因素的单因素和多因素分析结果。在多变量分析中，只有海绵窦dAVF位置被证明是影像学闭塞的预测因子(HR 1.86, 95% CI 1.08-3.18, p = 0.024)。值得注意的是，用于SRS治疗剂量计划的成像类型(MRI和血管造影与单独MRI)与闭塞无关(HR 1.17, 95% CI 0.67-2.05, p = 0.58)。由dAVF位置(海绵窦vs非海绵窦)进行的亚组多变量评估显示，CVD是非海绵窦dAVF闭塞的负向预测因子(HR 0.526, 95% CI 0.289-0.978, p = 0.042)。表3详细介绍了非海绵窦dAVF组的单因素和多因素分析。海绵窦dAVF组无与闭塞相关的因素。185例患者中有160例(86%)的症状得到缓解(占总队列的72%)。具体来说，107例搏动性杂音患者中95例(89%)和43例眼部症状患者中37例(86%)症状缓解。值得注意的是，11例患者报告症状消退，但血管成像显示动静脉瘘残留。

图3。dAVF闭塞的Kaplan-Meier图。3年、5年和10年的湮没率分别为47%、78%和82%。

表2。与dAVF闭塞相关因素的单因素和多因素分析

表3。与dAVF闭塞相关因素的单因素和多因素分析:111例非海绵窦dAVF定位亚组。

并发症

12例患者(5.4%)出现与dAVF管理相关的并发症。2例患者(0.9%)因SRS治疗计划血管造影出现暂时性神经功能障碍，3例患者(1.4%)因栓塞手术出现颅神经障碍(n = 2)或血管破裂(n = 1)导致硬膜下血肿。1例(0.5%)患者接受了15次栓塞和3次SRS治疗，在最后一次SRS治疗后34个月死于脑出血。1例患者在联合SRS和栓塞90个月后出现新发癫痫发作，并发现有横窦血栓形成。两名患者(0.9%)在联合SRS和栓塞治疗后分别在123个月(多形性胶质母细胞瘤)和160个月(脑膜瘤，WHO1级)被诊断为放射诱导肿瘤。三名患者(1.4%)出现局灶性神经功能障碍，分别在联合SRS和栓塞治疗后45个月、136个月和217个月接受了慢性囊性扩张血肿(CEEH)切除术(图4)。对这些患者的SRS剂量计划的回顾显示，放射诱导的肿瘤和CEEH均发生在接受超过10 Gy的区域。

图4。SRS治疗dAVF 后的晚期并发症。A: 上矢状窦dAVFSRS治疗后和SRS治疗前3次栓塞后160个月的轴向磁共振图像。B:左侧横窦/乙状窦dAVF在SRS治疗后和SRS治疗前栓塞后123个月的轴位磁共振图像。活检显示为胶质母细胞瘤。C:左侧横窦dAVF在SRS和随后栓塞后136个月获得的轴向T2加权MR图像。肿块被顺利切除，病理检查显示CEEH。

其他dAVF处理

3例患者(1.4%)分别在SRS治疗后36个月、39个月和11年接受了血管内栓塞治疗残余或复发dAVF。SRS治疗后无患者接受开颅手术治疗dAVF。

讨论：

在这项研究中，我们介绍了一个大型的、单中心的持续31年SRS治疗dAVF患者的研究系列，更新了我们中心先前关于 SRS治疗dAVF所发表的。该患者队列的重要特征包括:大多数dAVF(72%)为低级别(Borden I型;Cognard I型，IIa型)，大多数患者(75%)同步接受SRS和栓塞，dAVF最常定位于横窦/乙状窦/颈静脉球(53%)或海绵窦(24%)。当通过dAVF消除(75%的血管成像随访患者)和症状缓解(86%的患者有关于其症状的随访信息)进行评估时，我们的管理方法在很大程度上是成功的。我们的闭塞率与最近的多中心研究相似。Starke等回顾了来自9个中心的114名患者，报告了68%的闭塞率。Singh等对21项研究(705例患者)进行了荟萃分析，发现69%的闭塞率，像这些先前的多中心研究一样，我们也发现海绵窦dAVF位置可以预测闭塞。

在我们的研究中，非海绵窦dAVF的亚组分析显示，存在的CVD（皮层静脉引流）是闭塞的阴性预测因子。这一发现与Kim等人的研究结果形成对比，Kim等人报道了65例接受SRS治疗的非海绵窦性dAVF患者。他们发现静脉扩张和高流量分流与不完全闭塞有关，但与CVD无关。这一差异可能与两项研究中非海绵窦dAVF患者的不同数量有关(我们的队列中有168例，而Kim等人的队列中有65例)。

我们的症状缓解率也与早期的多中心研究的一致。Singh等汇总了8项研究(390例患者)，症状治愈率为79% (95% CI 69%-88%)， SRS联合栓塞与较高治愈率相关。最后，尽管在我们的研究中有相当数量的CVD患者(n = 63)，但我们只注意到SRS治疗后出血和非出血性神经功能障碍(NHNDs)各一例。

在早期的一篇论文中已经详细介绍了SRS治疗后出血致死性患者的临床病程，幸运的是，尽管进行了多次栓塞和SRS治疗，但出现这种进展性病程的机会似乎是例外，而不是规则。

Tonetti等人评估了42名1991年至2016年间接受SRS的dAVF合并CVD患者，并将他们的结果与之前的SRS报告相结合，根据临床表现将患者分为两组非进袭性dAVF(头痛、搏动性杂音、眼部症状)患者无SRS治疗后出血或与辐射相关并发症，而进袭性dAVF(出血、NHND)患者的出血和与辐射相关发生率分别为6.8%和8.2%。因此，SRS治疗应被视为一种可行的治疗方案，不仅适用于低级别dAVF患者(Borden I型;Cognard I型，IIa型)，但也适用于没有出血或NHND（非出血性神经功能障碍）病史的dAVF伴CVD患者。

在我们的研究中，与治疗相关的并发症发病率非常低，主要归因于剂量计划的血管造影(0.9%)或与SRS联合进行的栓塞(1.4%)。没有患者出现颅神经障碍或放射引起的症状性脑实质损伤。然而，5名患者(2.4%)在SRS治疗后45至217个月(中位136个月)诊断出延迟与放射相关并发症。两名患者(占所有患者的0.9%，或至少随访10年的患者的2.6%)在联合SRS和栓塞治疗后123个月(胶质母细胞瘤)和160个月(WHO1级脑膜瘤)被诊断为放射诱导肿瘤。先前，我们报道了1990年至2009年间1142例AVM或良性肿瘤(脑膜瘤、前庭神经鞘瘤、垂体腺瘤、血管球瘤)接受单次SRS治疗的患者。如果患者有肿瘤发展的遗传易感性，既往或同步接受放射治疗，或SRS治疗后影像随访时间少于5年，则排除在分析之外。中位影像学随访为9.0年(5-24.9年)。在SRS治疗后的11,264患者年随访中，未发现放射诱导肿瘤。SRS治疗后发生放射诱导肿瘤的风险为5年0.0% (95% CI 0.0% - 0.4%)， 10年0.0% (95% CI 0.0% - 0.9%)， 15年0.0% (95% CI 0.0% - 2.8%)。值得注意的是，dAVF未被纳入该回顾性研究。Wolf等人将来自5个中心的1987年至2011年间因AVM、良性肿瘤或三叉神经痛接受单次SRS治疗的患者进行了组合，纳入该研究的患者需要至少5年的随访，且无既往放射治疗史。中位随访8.1年，1例患者(0.02%)发生与SRS治疗相关颅内恶性肿瘤，发病率为2.26 / 10万患者年。总的来说，单次分割SRS治疗后发生放射诱导肿瘤的风险非常低。然而，接受SRS治疗的dAVF患者在诊断性血管造影和栓塞过程中也会接受额外的辐射暴露。Chohan等前瞻性地测量了24例接受诊断性血管造影(n = 18)或介入手术(n = 6)的患者的颅脑辐射暴露诊断性血管造影的平均颅辐射暴露量为0.55 Gy，介入性手术的平均颅辐射暴露为0.99 Gy。因此，需要进一步的研究来确保接受SRS治疗的dAVF 患者在诊断性血管造影和栓塞过程中经常暴露于额外的颅脑辐射，不存在放射诱发肿瘤的特定风险。

我们也有3例患者(1.4%)出现局灶性神经功能障碍，分别在联合SRS治疗和栓塞后45个月、136个月和217个月需要切除CEEH。这种SRS治疗后的延迟并发症是罕见的，主要发生在SRS治疗AVM 后。假设CEEH的形成可归因于SRS治疗后发生的新生血管和成纤维细胞增殖区域。新血管功能不全且易碎，随着时间的推移会导致反复出血。这一并发症在先前的SRS治疗dAVF 研究中未见报道，这可能是由于早期报道中缺乏长期随访所致。幸运的是，有症状的CEEHs通常很容易切除，并且患者的缺陷通常在切除后得到改善。

血管造影在SRS治疗计划和随访中的作用

在研究期间，我们对dAVF患者的管理在几个方面发生了变化。早期治疗的患者通常进行诊断性血管造影，然后在SRS治疗当天进行立体定向血管造影，如果他们有烦人的症状或CVD，则在SRS治疗后的几天进行栓塞。在SRS治疗后进行栓塞，以避免在放射外科手术过程中遮蔽部分动静脉瘘，从而无效地靶向。因此，大多数患者在几天内进行了三次血管造影检查。因此，尽管脑血管造影在现代是非常安全的，卒中导致永久性残疾的风险只有0.14%，但这项手术仍然很昂贵，对许多患者来说也很不舒服。

在过去的十年里，我们已经改变了我们的方法来减少血管造影的数量。现在，大多数dAVF患者在SRS治疗前接受诊断性血管造影和栓塞。如果dAVF位于MRI上容易确定的区域(横窦和乙状窦、颈静脉球、海绵窦)，则复查SRS治疗前血管造影，并在这些图像上评估动静脉瘘的范围。放置立体定向头架后，获得钆剂后扰相梯度回波获取序列并用于剂量计划。我们也发现MRI与CT的联合定位有助于清晰地描绘待治疗的区域。对于在不常见部位(如岩下窦或前颅窝[the petrosal sinus or anterior fossa,])的dAVF患者，仍需进行血管造影以达到靶向目的。通过这种方式，我们已经能够减少患者血管造影手术的次数。在我们研究的时间框架内，我们也改变了SRS治疗后血管造影的使用。在我们早期的经验中，所有患者都被鼓励随访血管造影，以证明dAVF闭塞。然而，大多数患者属于低级别dAVF (Borden I型;Cognard类型I, IIa)；因此，如果患者症状消退，鉴于出血或NHND的低风险，血管造影显示存在的持续分流不会导致其dAVF的额外治疗。Shah等报道了1997年至2009年间治疗的23例Borden I型dAVF患者。在19例未接受放射治疗的患者中(平均随访5.6年)，没有患者出现出血或NHND。向高级别dAVF的年转换率为1.0%。Gross等进行了一项多中心研究，描述了126例无CVD的dAVF的自然病史。在177个病变年的随访中，没有患者出现出血或NHND。因此，低出血风险或NHND的患者现在在SRS治疗后1年进行临床评估和MRI。如果患者的症状已经缓解，没有发现与放射相关的不良实质改变，则推迟后续血管造影。持续症状或高度dAVF的患者通常在1年和3年进行随访血管造影，以确定是否需要进一步治疗dAVF。根据我们的发现，dAVF患者似乎特别容易发生辐射诱发的肿瘤和CEEH形成，我们现在建议在 SRS治疗dAVF后5 - 10年进行MRI检查，然后每5年进行一次，以更好地了解这些延迟并发症的风险。

研究的局限性

这是一个回顾性的、单中心的系列研究，存在选择偏倚和不完整的随访。在我们的队列中，有一半的患者无法进行SRS治疗后血管造影，因此闭塞率可能被高估了。如果所有患者都接受随访血管显像，则闭塞率最好为83% (n = 185)，最差为50% (n = 110)。最后，中位随访(31个月)太短，无法准确定义SRS治疗的长期风险，如与辐射相关肿瘤或CEEH形成。

结论:

SRS单独或联合栓塞对大多数dAVF患者提供闭塞和症状缓解，与治疗相关并发症发生率低。患者面临晚期放射相关并发症的风险，这可能需要在SRS治疗后多年进行治疗。

SRS单独或联合栓塞为大多数dAVF患者提供了闭塞和症状缓解，与治疗相关发生率低。海绵窦dAVF位置可预测闭塞;对于非海绵窦dAVF亚组，CVD可预测不完全闭塞。患者面临晚期与放射相关并发症的风险，这可能需要在SRS治疗后多年进行治疗。