非外伤性脑凸面蛛网膜下腔出血(convexalsubarachnoid hemorrhage,cSAH)由Spitzer 等^[1]于2005 年首先提出,是非动脉瘤性SAH 少见但重要的亚型,其出血局限于大脑半球凸面的1 个或几个脑沟内,不累及邻近脑实质,亦不延伸至外侧裂､大脑纵裂､脑室以及基底池等部位｡cSAH 占自发性SAH的3. 00%～7. 45% ^[2-4],年发病率为5. 1/10 万,因其临床表现隐匿,实际发生率可能更高^[2]｡cSAH 的症状可不典型,病因多样｡本研究对2018 年8 月至2020 年7 月收治的4 例cSAH 患者的病历资料进行回顾性分析,拟探讨cSAH 合并头颈部动脉粥样硬化性狭窄或闭塞患者的临床､影像学特征及疗效,并结合相关文献进行复习,为临床诊治提供参考｡

回顾性连续纳入2018 年8 月至2020 年7 月西安市第三医院神经内科住院的4 例cSAH 患者,其中男3 例,女1 例;年龄49～57 岁,中位年龄53.5(53. 0,54. 0)岁;2 型糖尿病2 例,高血压病1 例;吸烟､饮酒史1 例｡见表1｡cSAH 的诊断参照文献[1]标准,即SAH 局限于大脑半球凸面的1 个或几个脑沟内,不累及邻近脑实质,亦不延伸至外侧裂､大脑纵裂､脑室以及基底池等部位,并经头部CT和(或)MRI 证实｡本研究方案经西安市第三医院伦理委员会审核批准(伦理号:20180153),患者或其家属签署了诊治知情同意书｡

纳入标准:年龄≥18 岁;自发性SAH 或头颈部动脉支架置入术后发生SAH,且头部CT 显示,局限性大脑半球凸面1 个或几个脑沟内高密度和(或)头部MR 液体衰减反转恢复(FLAIR)序列显示高信号及磁敏感加权成像(susceptibility-weightde imaging,SWI)显示低信号;伴DSA 显示的头颈部动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率>50% )或闭塞｡

排除标准:外伤性SAH 和(或)实质出血破裂进入蛛网膜下腔;既往脑出血或SAH;剧烈头痛数小时无法自行缓解或头痛持续性加重;血压持续性升高,收缩压≥180 mmHg(或)舒张压≥110 mmHg;肝肾功能不全;恶性肿瘤;自身免疫性疾病;凝血功能障碍或口服抗凝药;高凝状态;阿替普酶或其他溶栓药物溶栓;头部影像学检查证实cSAH 扩散至外侧裂或半球间裂或基底池或邻近脑实质,皮质多发微出血,深部结构多发微出血,半卵圆中心血管周围间隙扩大,脑动静脉畸形,硬脑膜动静脉瘘,海绵状血管瘤,静脉系统血栓形成,节段性颅内远端血管收缩,颅内动脉夹层;慢性含铁血黄素沉积;手术患者预计生存期≤5 年;难以完成随访｡

记录患者的临床､影像学资料,临床资料包括性别､年龄､症状､心脑血管疾病危险因素､cSAH 位置､治疗方式､入院及出院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分､预后等;影像学资料包括头部CT 平扫､扩散加权成像(DWI)､SWI､FLAIR 序列､灌注加权成像(PWI)､动脉自旋标记(arterial spinlabeling,ASL)成像､DSA 等显示的影像学征象｡影像学图像由两名经验丰富的影像学医师进行双盲阅片､分析｡

对所有患者行DSA 检查,将狭窄率50%～69%定义为中度狭窄,狭窄率≥70%定义为重度狭窄,血管远端无顺向对比剂充盈定义为闭塞;如果存在2 处以上狭窄率> 50%的动脉,定义为多发头颈部动脉粥样硬化^[5]｡

症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄是指在颅内动脉粥样硬化性狭窄动脉供血区域发生过缺血性卒中或短暂性脑缺血发作^[6]｡

新发脑梗死是指:(1)急性起病;(2)局灶性脑､脊髓或视网膜梗死引起的神经功能障碍;(3)症状或体征持续时间不限(头部CT 或MRI 显示责任缺血性病灶),或持续24 h 以上(缺乏影像学病灶);(4)头部CT 或MRI 排除出血^[7]｡

参照文献^[8]标准诊断糖尿病:典型糖尿病症状+ 随机血糖≥11. 1 mmol/ L 或空腹血糖≥7. 0 mmol/ L 或糖化血红蛋白≥6. 5% ｡参照文献^[9]标准诊断高血压病:在未使用降压药物的情况下,诊室收缩压≥140 mmHg 和(或)舒张压≥90 mmHg｡疼痛程度按数字分级法:0 级为无疼痛,1～3 级为轻度疼痛,4～6 级为中度疼痛,7～10 级为重度疼痛^[10]｡

神经功能缺损程度采用NIHSS 评分,分值范围0～42 分,NIHSS 评分≤3 分为轻型卒中,评分越高代表神经功能缺损越严重^[11]｡将ABCD2(A 代表年龄,B 代表血压,C 代表临床表现,D2 代表症状持续时间和糖尿病)评分≥4 分定义为高危短暂性脑缺血发作^[12]｡

根据《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》^[13]及《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^[14],对于轻型卒中及高危短暂性脑缺血发作者仅给予阿司匹林100 mg 1 次/ d 联合氯吡格雷75 mg 1 次/ d,治疗21 d 后选择阿司匹林100 mg/ d 或氯吡格雷75 mg/ d 长期二级预防;缺血性卒中或短暂性脑缺血发作伴有症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者发病30 d 内,予阿司匹林100 mg1 次/ d 联合氯吡格雷75 mg 1 次/ d,治疗90 d 后选择单抗血小板聚集药物行二级预防｡

根据《缺血性脑血管病介入治疗抗血小板策略中国专家共识》^[15]及《症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识2018》^[16],对于狭窄率≥70% ,强化药物治疗无效或脑侧支循环代偿不良,责任血管供血区存在低灌注的患者,给予支架置入治疗,且术后口服阿司匹林100 mg 1 次/ d 联合氯吡格雷75 mg 1 次/ d,服用3 ～6 个月｡

住院期间行血栓弹力图及氯吡格雷细胞色素P2C19 基因检测,依据检测结果调整用药及精准二级预防｡出院前复查头部CT,显示出血完全吸收可予出院｡对比患者入院及出院时NIHSS 评分,对住院期间神经功能改善情况进行评估｡

出院90 d 时,对患者进行门诊随访｡影像学随访采用头部CT｡采用改良Rankin 量表(mRS)评分评估患者临床预后,mRS 评分0～2 分为预后良好,mRS 评分3～6 分为预后不良,其中6 分代表死亡^[17]。

文献纳入标准:(1)文献类型包括cSAH 伴动脉粥样硬化性狭窄或闭塞的病例系列研究､病例报告;(2)文献内容涉及临床特征､影像学､治疗及转归等,其中症状或新发梗死部位影像学结果(DWI)至少一项被确切描述;(3)发表文献以中文或英文撰写｡文献排除标准:仅有摘要,无全文;无预后或随访资料｡

以“凸面蛛网膜下腔出血”“局限/局灶性蛛网膜下腔出血”“皮质/皮层蛛网膜下腔出血”“孤立性蛛网膜下腔出血”为主题词,在中国知网､万方医学数据库中检索中国科技核心期刊数据库;以“nontraumatic/ nonaneurysmal/ Spontaneous convexal/convexity/ cortical subarachnoid hemorrhage ”“focal/isolated subarachnoid hemorrhage”“Cortical SubarachnoidHemorrhage”“stenosis”“stenoses”为主题词,在PubMed数据库中检索｡充分阅读检索到的文献及其参考文献,并手工检索其中初始检索公式未捕获的论文,提取并总结相关信息｡检索日期自2008 年12 月1 日至2020 年7 月27 日｡

4 例cSAH 均位于代偿的软膜血管延伸区,其中狭窄或闭塞､新发脑梗死与cSAH 于同侧者1 例(例序1);同侧狭窄或闭塞､新发脑梗死,而对侧发生cSAH 者1 例(例序2);双侧多发狭窄或闭塞､新发脑梗死,而双侧发生cSAH 者1 例(例序3);因右侧颈内动脉C6 -C7 段重度狭窄,强化药物治疗无效行颈内动脉支架置入术,术后出现同侧cSAH 者1 例(例序4)｡4 例患者DSA 显示狭窄率≥50% ,为单发和(或)多发狭窄及闭塞,可见丰富的软脑膜支代偿｡2 例患者T2 FlAIR 可见弥散受限侧出现高信号血管征｡见表2｡

4 例cSAH 患者治疗时间为9～12 d,治疗后复查头部CT,出血完全吸收;入院､出院时NIHSS 评分分别为0 ～10､0 ～6 分;90 d mRS 评分0～1 分,均达预后良好｡见表1｡

典型病例1  男,54 岁,以“一过性头痛,进展性言语不清､左侧肢体无力20 h”于2018 年9 月2 日入住西安市第三医院神经内科｡2018 年9 月1 日16 ∶ 00,患者于活动中自觉前额及右颞部搏动样钝痛,疼痛不剧烈,持续约30 min 后自行好转｡同日17∶ 00,患者出现言语欠清､左侧肢体力弱､持物不稳,他人搀扶下可行走｡同日22∶ 00,当地医院头部CT 显示,右额叶脑沟内线性高密度影,提示SAH｡患者拒绝进一步诊治,自行回家休息｡2018 年9 月2 日晨,患者症状较前加重,遂就诊于西安市第三医院急诊科,头部CT 示出血较前略减少,右侧额叶凸面稍高密度影(图1a)｡头部DWI 示右侧颞､额､顶叶多发点片状新发梗死(图1b),MRA 示右侧大脑中动脉M1 段远端未显影(图1c),MR 静脉成像示未见异常(图1d)｡患者既往无高血压病､冠心病､糖尿病､卒中史;吸烟20 余年,20 支/ d;饮酒10 余年,酒精量330 g/周｡入院时体格检查:血压134/93 mmHg,意识清楚,言语不清,双侧额纹对侧,左侧鼻唇沟浅,口角右偏,伸舌偏左｡左上肢近端肌力Ⅳ - 级､远端肌力Ⅲ 级,左下肢肌力Ⅱ级,右侧肢体肌力Ⅴ级;四肢深浅感觉均正常,双侧腱反射正常引出,左侧Babinski 征阳性｡颈无抵抗,布鲁辛斯基征､克尼格征阴性｡NIHSS 评分9 分｡脑脊液无色透明,压力140 mmHg;脑脊液检查示红细胞计数500 ×106 / L,白细胞计数4 ×106 / L,糖4. 24 mmol/ L(正常范围:2. 5～4. 5 mmol/ L),氯128. 86 mmol/ L(正常范围:120～130 mmol/ L),微量总蛋白492 mg/ L｡同型半胱氨酸16 μmol/ L(正常范围:5～15 μmol/ L),维生素B12定量129 ng/ L(正常范围:180 ～914 ng/ L),血糖､血脂及其他实验室检查均正常｡入院诊断:急性脑梗死,右侧大脑中动脉闭塞,cSAH｡即予阿司匹林100 mg 1 次/ d 等对症治疗｡2018 年9 月5 日,SWI 幅度图示右侧额叶沿脑沟低信号影(图1e)｡2018 年9 月10 日,PWI 示右侧半卵圆中心脑血流量､脑血容量较对侧略减少,平均通过时间及达峰时间均增加(图1f～1i)｡2018 年9 月12 日,右侧颈内动脉DSA正侧位示,右侧大脑中动脉闭塞,右侧大脑前动脉通过软脑膜支代偿供血(图1j,1k)｡2018 年9 月15 日复查头部CT,示右额叶SAH吸收(图1l)｡2018 年9 月16 日,患者出院时仅遗留轻度面舌瘫,NIHSS 评分1 分｡出院90 d 时随访,mRS 评分0 分｡

典型病例2  女,53 岁,以“左上肢麻木无力3 h”于2020 年1 月28 日入住西安市第三医院神经内科｡当时行头部DWI,示右侧额､顶､颞叶散在点状弥散受限,MRA 示右侧颈内动脉后交通段狭窄,考虑为动脉粥样硬化相关动脉-动脉栓塞,经双联抗血小板聚集､稳定斑块等对症治疗后症状好转出院｡于2020 年7 月7 日22∶ 00,患者因再次出现发作性左面部及左侧肢体麻木就诊于西安市第三医院急诊科,即行头部DWI,示右侧额叶点状弥散受限;高分辨率MRI 示,右侧颈内动脉C6 -C7 段管壁不均匀偏心性增厚并明显强化,管腔重度狭窄,考虑活动性斑块｡给予双联抗血小板聚集等对症治疗｡2020 年7 月8 日,行全脑DSA,示右侧颈内动脉C6 -C7 段重度狭窄,左侧大脑前动脉通过高位前交通动脉向右侧胼周动脉代偿供血,右侧大脑后动脉及胼周动脉向前循环代偿供血(图2a～2c),拟行右侧颈内动脉支架置入术｡ASL 成像示,右侧大脑中动脉供血区侧支循环形成(图2d)｡因患者家属未同意介入治疗,故继续行双联抗血小板聚集｡血栓弹力图示,花生四烯酸途径诱导的血小板抑制率为67% ,腺苷二磷酸途径诱导的血小板抑制率为52% ｡考虑该患者强化药物治疗无效,侧支代偿不足,再次与患者家属沟通,经知情同意后,于2020 年7 月15 日16∶ 12全身麻醉下行右侧颈内动脉支架置入术｡术前DSA 与2020 年7 月8 日相比无变化｡经右侧颈内动脉C6 -C7 段置入1 枚Apollo 支架(3 mm ×13 mm,微创医疗公司,中国;图2e)｡术中及复苏过程中血压无明显波动,维持在93～112 /51～67 mmHg,于16 ∶ 42 结束手术｡17∶ 40 全身麻醉苏醒后,患者自诉右眶周钝痛,放射至颅顶｡18∶ 22 复查头部CT未见明显异常,血压控制在100～110/60～70 mmHg,并对症止痛｡术后第1 天(2020 年7 月16 日),头痛明显好转;17 ∶ 58 复查头部CT,示右侧顶叶脑沟内SAH(图2f)｡继续予控制血压､双联抗血小板聚集(阿司匹林肠溶片100 mg / d + 硫酸氢氯吡格雷片75 mg / d)等治疗｡2020 年7 月17 日,头部DWI 示右侧顶叶点线状弥散受限(图2g),T2 FLAIR 序列示右侧顶叶脑沟内高信号影(图2h),SWI 幅度图示该右侧顶叶脑沟内低信号影(图2i),ASL 示右侧顶叶脑沟内脑血流量增加(图2j)｡与支架置入术前经颅多普勒超声比较,术后示右侧大脑中动脉血流速度较术前增加(术前､术后分别为91. 2､159. 0 m/ s),左侧大脑中动脉血流速度较术前减少(术前､术后分别为152. 0､78. 6 m/ s),右侧大脑后动脉血流速度有一定程度的下降(术前､术后分别为88. 9､58. 0 m/ s)｡2020 年7 月31 日复查头部CT,出血完全吸收,出院时NIHSS 评分0 分｡出院90 d 时随访,mRS评分0分｡

自2008年12月1日至2020 年7 月27 日,检索英文文献19篇^[3,18-35],中文文献11 篇^[36-46]｡30 篇文献中相关的cSAH 患者53 例,其中男36 例,女17 例;年龄28 ～84岁;头痛11 例;43 例存在1 种以上动脉粥样硬化危险因素,1 例为非瓣膜性心房颤动,1 例否认相关既往史及个人史,8 例既往史及个人史不明确;cSAH 位于左侧23 例,右侧29 例,双侧1 例;症状性狭窄或闭塞伴同侧､双侧､对侧cSAH 分别为49､1､2 例,另1 例右侧颈内动脉颅外段及双侧椎动脉狭窄患者,其桥脑､小脑新发梗死,而cSAH 位于右侧顶叶,属于症状性狭窄与cSAH 处于远隔部位;可追溯DWI 影像结果者42 例,包括8 例无新发梗死,有11 例未提供DWI;cSAH 初始即行抗血小板聚集(单抗或双抗)及抗凝(阿加曲班､肝素､华法林)治疗者32 例,cSAH 后7d 内行颈动脉内膜切除术8 例,血管内血栓切除术1 例,颅内外血管旁路移植术1 例;预后良好48 例,因卒中后肺炎､肺癌死亡2 例,预后不良3 例;cSAH 复发1 例,与第1 次cSAH 侧别相同,为闭塞动脉同侧｡随访6 个月时反复短暂性脑缺血发作1 例｡53 例cSAH 均未出现治疗相关的出血量增加｡颈动脉内膜切除术后发生cSAH 者1 例;头颈部血管支架置入术后发生cSAH者2 例,支架均位于颈内动脉起始部｡经抗血小板聚集治疗,cSAH 均于数日内吸收｡见表3。

cSAH 的病因因年龄而异,可逆性脑血管收缩综合征和颅内静脉血栓形成可能是60 岁以下患者的常见病因,而动脉粥样硬化和脑淀粉样血管病可能是年龄60岁以上患者的常见病因^[47]｡Nakajima 等^[25]研究显示,脑动脉粥样硬化性狭窄或闭塞存在于一半以上的cSAH 患者中｡杜万良等^[48]研究表明,同侧颈内动脉或大脑中动脉粥样硬化性狭窄或闭塞占42. 6% (23 /54),是我国老年患者发生cSAH 最主要的原因｡

动脉严重狭窄(狭窄率≥50% )或闭塞,相应区域皮质软脑膜侧支血管代偿性扩张,当发生急剧血流动力学变化时,可致软脑膜侧支循环血管破裂或通透性增高^[24,49]｡另有研究认为,慢性低灌注可致动脉远端缺血缺氧,进而引起血管新生,形成小的侧支血管,该类血管由于结构脆弱易发生破裂^[25]｡上述可能的机制可以解释伴动脉粥样硬化性狭窄的cSAH 多位于血管扩张代偿区与正常灌注区的分界处,使分水岭区软脑膜血管扩张破裂出血｡除血流动力学因素,另有多项研究报道,来自血管狭窄区域的栓子堵塞远端低灌注血管,使血管内皮细胞坏死,也会发生破裂出血^[20,23]｡此外,慢性颈动脉粥样硬化性狭窄患者中,由于长期缺氧､氧化应激和炎性反应,血-脑屏障通透性增加也可能在cSAH 的血管损伤中起重要作用,同时,不同再灌注状态和化学介质引起的早期和迟发性血-脑屏障破坏也是关键^[50]｡本组4 例患者各有特点,但均伴狭窄或闭塞｡例序1患者闭塞与cSAH 位于同侧;例序2 患者同侧狭窄或闭塞､新发脑梗死,而对侧发生cSAH;例序3 患者为多发头颈部血管狭窄,双侧均出现cSAH;例序4患者右侧颈内动脉重度狭窄,ASL 显示侧支代偿,DSA 可见来自前后循环的明显软脑膜支代偿,支架置入术后代偿血流被正向血流代替,患者即无高血压病史,又未出现围手术期血压波动,但仍出现了右顶叶cSAH,可能与血管自身调节有关｡例序1 和例序4 患者头颈部动脉未出现多发狭窄,cSAH 位置均在狭窄或闭塞同侧,而多发头颈部狭窄的例序2 及例序3 患者,cSAH 出现在对侧或双侧｡分析其原因可能由于脑血流变化最剧烈的位置不固定,而梗死和出血的部位可以远隔｡Beitzke 等^[51]报道了1 例右侧额叶cSAH 伴平衡障碍患者,DWI 发现其左侧小脑梗死;另1 例表现为短暂性全面性遗忘,左顶叶cSAH,而右海马内侧新发梗死｡Cao 等^[31]报道了2 例cSAH,均位于急性闭塞血管的对侧,其中1 例为失语并右侧肢体无力患者,右侧顶叶脑沟cSAH,左侧颈内动脉粥样硬化性闭塞｡有研究认为,岛叶皮质或岛叶下白质病变可导致自主神经张力改变,从而使血压和心率的控制受损^[52]｡右侧岛叶血管损伤会导致副交感神经活动减弱,而致交感神经对血压调节的作用增强｡因此,由于动脉粥样硬化性狭窄或颈内动脉闭塞导致右岛叶血流量减少,可能导致副交感神经系统功能障碍和交感神经系统激活,而发生右侧cSAH^[53-55]｡但本研究文献回顾并未发现明显的侧别差异,可能与本研究纳入文献均为狭窄或闭塞相关cSAH,而cSAH 与过度扩张侧的软膜血管血流动力学变化关系更密切^[24,49]｡

因少量出血仅局限在大脑凸面,cSAH 多无SAH 的典型特征^[51],仅5% 的患者存在颈项强直,而动脉瘤性SAH 可多达35% ^[2]｡本组4 例患者,3 例出现头痛,为持续时间较短的轻中度头痛,该临床特征与文献报道一致｡cSAH 的诊断主要依靠神经影像学｡非增强CT 为cSAH 的首选影像学检查,可显示凸面脑沟高密度影^[56]｡FLAIR 序列､梯度回波T2 加权成像以及SWI 序列对cSAH 的检出有一定的优势｡在T2 FLAIR 序列,cSAH 表现为沿脑沟走行的局灶线状高信号影,对急性和亚急性少量cSAH 成像优于非增强CT,而SWI 对顺磁性物质和静脉血高度敏感,且其异常持续时间较长^[50]｡De Raedt 等^[53]于2015 年最先提出了cSAH 影像学诊断流程,表明头部非增强CT 提示cSAH 后,应进一步行T2 FLAIR､梯度回波T2 加权成像､DWI､MR静脉成像､MR 对比增强T1 加权成像､MRA､DSA 以明确病因｡本组4 例患者的诊断结合了多种影像学检查结果｡

对于动脉粥样硬化性狭窄或闭塞伴短暂性脑缺血发作或脑梗死的cSAH 患者,治疗原则尚无统一规范,能否尽早给予抗栓药物及其安全性,目前仍缺乏设计良好的大规模临床研究数据｡Usmani 等^[26]报道了8 例cSAH 患者,3 例给予抗血小板聚集和他汀类药物治疗,4 例行颈动脉内膜切除术,均未出现出血增加及病情恶化,提示对于颅内动脉粥样硬化性狭窄或闭塞患者可予抗血小板聚集和他汀类药物｡Lee 等^[29]建议应用西洛他唑联合阿司匹林以改善神经系统症状,可能有利于降低卒中复发和再出血风险｡脑动脉重度狭窄或闭塞患者可行颈动脉内膜切除术､血管内支架置入等重建血运^[28],同时进行抗血小板聚集､降脂及严格控制危险因素等治疗,可以取得良好预后^[3]｡本组3 例患者在明确存在新发脑梗死的情况下,均行抗血小板聚集､改善侧支循环等治疗,例序2､3 患者甚至予双联抗血小板聚集治疗,出血逐渐吸收｡例序4 患者在颅内支架置入后出现cSAH,但仍进行双联抗血小板聚集治疗,12 d后复查头部CT 示出血吸收｡经文献复习显示,53 例患者中预后良好47 例,提示对于动脉粥样硬化性狭窄或闭塞伴短暂性脑缺血发作或脑梗死的cSAH 患者,可尝试进行抗栓药物治疗｡

综上所述,头颈部动脉粥样硬化性狭窄或闭塞可导致狭窄或闭塞同侧､对侧及双侧半球cSAH｡初步分析,经抗血小板聚集等治疗后,未加重SAH,且改善了临床预后｡由于本组患者例数较少,结果有待于增加样本量或其他中心的研究数据进一步验证｡cSAH 应探究其病因,进行个体化治疗,避免误诊及漏诊,对于存在脑血管疾病危险因素的患者,虽症状不典型,但应进一步行头部多模态MR,针对病因治疗可取得良好预后｡