《Journal of Neurosurgery》 2023 年12月8日在线发表美国、法国、土耳其、埃及、西拔牙、捷克、加拿大、印度、意大利、多米尼加的Raj Singh, Chloe Dumot, Georgios Mantziaris , 等39位学者联合撰写的《立体定向放射外科治疗基底神经节和丘脑脑内海绵状血管畸形的临床结果。Clinical outcomes following stereotactic radiosurgery for cerebral cavernous malformations of the basal ganglia and thalamus》（doi: 10.3171/2023.10.JNS231894. ）。
目的:
立体定向放射外科(SRS)治疗基底节区或丘脑的脑内海绵状血管畸形(CCMs)的结果很少有报道。因此，作者旨在澄清这些结果。
虽然脑海绵状血管瘤(CCMs)在出现时可能无症状，并且在脑部磁共振成像(MRI)上被偶然发现，但它们因为它们有出血的风险，导致肿块占位效应或神经系统后遗症，有可能导致严重的神经系统疾病和死亡。伴有神经功能障碍和/或癫痫发作的年出血风险在0.25% - 3%之间，这取决于CCM的位置。先前有CCM出血或神经功能障碍的患者有大约18%的后续出血风险。
对偶然发现的CCM的管理通常是保守的。然而，考虑到出血的年度风险，特别是在丘脑和基底神经节等更重要功能部位的病变及其潜在的永久性后果，考虑到诊断时患者平均年龄约为30-40岁，以及最初出现出血的患者后续出血的风险增加，可能需要对选择的部分CCM进行干预。先前的研究已经检查了CCMs切除术后的临床结果，最近对基底神经节和丘脑CMs患者的切除术分析表明，不完全切除术率为5.3%，死亡率为1.3%，围手术期并发症发生率为24.0%。立体定向放射外科(SRS)用于治疗脑干等重要部位的CCMs的多项研究表明，手术干预可能会带来重大风险，在大约2年的潜伏期后，年出血率显著下降，尽管存在放射副反应(AREs)和永久性神经功能障碍的风险。然而，关于SRS治疗基底神经节和丘脑CCMs的安全性和有效性的研究有限。因此，我们旨在通过国际放射外科研究基金会(IRRF)中心的经验来澄清这些问题。
方法:
对2001年10月至2021年2月期间接受SRS治疗的CCM患者进行查询。研究的主要终点是无出血生存期(HFS)，次要终点是症状性放射副反应(AREs)。通过Kaplan-Meier分析和log-rank检验评估预后因素与HFS的相关性。采用卡方检验评估与急性脑卒中发生率相关的潜在因素。
IRRF方案审查委员会审查了对患者数据的初步请求在随后的评估和批准后，数据请求被转发到参与IRRF的中心，然后检索各自机构伦理审查委员会批准的2001年10月至2021年2月使用SRS治疗的CCMs患者的注册表，并进行临床和放射影像随访，以评估主要结局(无出血生存期[HFS])和次要结局(症状性AREs的发生率)。其他要求和收集的数据包括但不限于初始症状、治疗前后Zabramski分类、CCM与发育性静脉异常的关系、边缘处方剂量(MPD)、靶治疗体积、SRS治疗后CCM大小相对于治疗前体积的放射影像学评估、SRS治疗后患者是否出现癫痫发作、SRS治疗后患者与CCM相关的症状是否改善。最后一次随访时患者是否还存活以及死亡原因。
放射外科治疗技术
所有患者均采用单次分割SRS治疗。SRS治疗的计划是根据机构指南制定的，但通常包括使用脑MRI和头部计算机地形图(CT)进行对比和不进行对比，MPD的选择是由神经外科医生、放射肿瘤学家和医学物理学家之间的多学科合作做出的。根据临床正常组织效应定量分析( Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic，QUANTEC)， SRS治疗计划将相关器官的风险保持在耐受范围内。
临床和放射影像学随访及终点的定义
临床和放射影像学随访按照机构标准进行，大多数患者在SRS治疗后的2年内大约每6个月进行一次脑MRI检查，此后每年进行一次，临床随访通常与脑MRI检查同时进行。主要终点(HFS)定义为在随后的影像学检查中没有出现新的神经系统症状或出血的证据。次要终点(症状性AREs)被定义为新的或恶化的神经系统症状或与CCM周围MRI T2高信号相关的障碍和/或囊肿发展。在随访期间，无出血和ARE被定义为良好的结果。最后一次临床随访时，对神经症状进行评估，并将其分为改善、稳定或恶化。值得注意的是，神经系统症状恶化包括SRS治疗前已有症状恶化或出现新的神经症状。
统计分析
采用Stata 14.0 (StataCorp LLC)软件进行统计分析。HFS从SRS日期计算至SRS后首次出血日期。Kaplan-Meier分析和log-rank检验用于评估潜在的预后因素(包括患者和治疗特征)及其与HFS的关系。采用卡方检验检验肿瘤及治疗特征与ARE发病率的相关性。p<0.05被认为有统计学意义。
结果:
共发现73例患者。患者中位年龄为43.5岁(范围4.4-79.5岁)。59例(80.8%)患者在SRS治疗前有出血。中位治疗体积为0.9 cm3(范围0.07-10.1 cm3)，中位边缘处方剂量(MPD)为12 Gy(范围10-20 Gy)。1年、3年、5年和10年HFS分别为93.0%、89.9%、89.9%和83.0%，SRS治疗后约1年有1例出血相关死亡，分别有近60%和30%的患者症状改善或稳定。病灶大小、MPD与HFS无相关性。7例(9.6%)患者经历了AREs (所有情况下均MPDs ≦12Gy)。病变大小>1.0 cm3与ARE发生率相关(p = 0.019)。45例MPD≤12 Gy的患者中有42例(93.3%)在SRS治疗后既没有出血也没有AREs，而28例MPD>12 Gy的患者中有17例(60.7%)(p = 0.0006)在SRS治疗后既没有出血也没有AREs。
患者、病变和放射外科特征
共有73例基底神经节CCMs患者接受SRS治疗，可用于分析。表1总结了患者和病变特征以及SRS治疗程序的数据。男性和女性患者的比例几乎相同，中位年龄为43.5岁(范围4.4-79.5岁)。50例(68.5%)患者最初表现为出血，59例患者在SRS治疗前出现出血，中位数为1例出血(范围0-2)。在SRS治疗之前，33例患者有出血并伴有局灶性神经障碍，26例有出血但没有局灶性神经障碍，5例有局灶性神经障碍但没有出血，9例既没有出血也没有局灶性神经障碍。没有已知的家族性CCM病例。CCMs以Zabramski II型为主(56例，占76.7%)。9例(12.3%)CCM患者伴有发育性静脉异常。从首次出血(如果患者发生出血)到SRS治疗的中位时间约为0.6年(范围0.11-13.3年)，从诊断为CCM到SRS治疗的中位时间为0.75年(范围0.003-13.3年)。中位MPD为12 Gy(范围10-20 Gy)，中位处方等剂量线为50%(范围20%-90%)。中位目标体积为0.9 cm3(范围0.07-10.1 cm3)。SRS治疗后的中位临床和放射影像学随访时间均为3年。
SRS治疗后的HFS
表2列出了SRS治疗后的临床结果总结。SRS治疗后1年、3年、5年和10年HFS发生率分别为93.0% (95% CI 84.0%-97.0%)、89.9% (95% CI 79.9%-95.1%)、89.9% (95% CI 79.9%-95.1%)和83.0% (95% CI 62.0%-93.0%)(图1)。在研究期间只有1例患者死亡，死亡原因是SRS治疗后约1年与治疗的CCM相关的出血。MPD (p = 0.17;图2)，靶体积大小(p = 0.66;图3)，而相关发育性静脉异常的存在(p = 0.29)与HFS无关。此外，基于是否存在出血(p = 0.23)或SRS治疗后局灶性神经功能障碍(p = 0.18)的HFS无显著差异。SRS治疗后出血的中位时间约为1年(范围0.54-6.6年)，4例(5.5%)患者因SRS治疗后出血出现新症状，其中2例(2.7%)患者有永久性后遗症。
其他临床结果
SRS治疗后无患者出现癫痫发作。分别有43例(58.9%)和23例(31.5%)患者在SRS治疗后与CCM相关症状得到改善或稳定。7例(9.6%)患者在SRS治疗后原有症状加重或出现新症状，其中大多数为偏瘫。大多数病变(45,61.6%)在SRS治疗后尺寸稳定，24例(32.9%)病变尺寸减小20%以上，3例(4.1%)病变尺寸增大20%以上。SRS治疗后大部分病变(51.69.9%)仍为Zabramski II型。
放射副反应（AREs）
7例(9.6%)患者在SRS治疗后出现了AREs，其中4例(5.5%)出现了与首发时不同的新的神经功能障碍。7例AREs患者中有2例(2.7%)继发于SRS治疗的永久性神经功能障碍，而另外5例有短暂性神经功能障碍。所有经历AREs的患者均接受皮质类固醇治疗。值得注意的是，所有7例经历AREs的患者都曾接受过MPDs>12 Gy的治疗;因此不能进行卡方检验。32例病变病变大小>1.0 cm3的患者中有6例(18.8%)患者与ARE并发症发生率相关;41例病变大小≤1.0 cm3的患者中有1例(2.4%)发生AREs (p = 0.019)。45例MPD≤12 Gy的患者中有42例(93.3%)患者的预后良好(末次随访时无出血或ARE)，而28例MPD>12 Gy的患者中有17例(60.7%)患者的预后良好 (p = 0.0006，卡方检验)。
讨论：
虽然CM可以偶然发现并随后监测，但出血的累积精算风险仍然令人担忧，因为CCM出现在年轻成人中，随后出血可能导致永久性神经功能障碍。此外，在就诊时有出血或局灶性神经功能障碍的患者在自然病程中更具进袭性，保守方法出血风险更高。因此，在这一人群中，特别是在高风险部位的CCM患者，尽管术后致死致残率的风险相当大，特别是在更明显的部位的病变，但可以考虑进行确定性的治疗。SRS治疗提供了一种非侵袭性的方法，可以潜在地降低出血的风险，对于基底神经节和/或丘脑等病变部位，SRS治疗是一种优于手术治疗的治疗方法。我们的研究结果显示，当MPDs≤12 Gy时，93.3%的基底神经节和/或丘脑CCMs患者的预后良好(SRS治疗后随访期间无AREs出血发生率)。值得注意的是，基于初始表现(即出血和/或局灶性神经功能障碍)的HFS也没有显著差异，这表明SRS治疗是一种有益的风险降低策略。大约90%的患者在SRS治疗后症状也得到改善或稳定。
关于切除术后的结果，已经对基底节区或丘脑的CCMs进行了特异性分析。先前的一项荟萃分析包括20项研究，涉及227例基底神经节或丘脑CCM患者，发现完全切除率约为95%值得注意的是，未完全切除的患者出血发生率为50%。估计的总死亡率低于先前的研究，为1.3%，但术后早期并发症发病率约为25%。在最后一次临床随访中，分别约67%和21%的患者手术前症状改善或稳定，这与我们分析中SRS治疗的总改善/稳定率90%显着相似。如果认为完全切除术在技术上是可行的，研究结果支持切除术作为一种可行的选择。Li和同事对44例基底神经节CCMs患者的的医院分析表明，类似的术后早期发病率约为25%，其中10%的患者具有永久性并发症发病率同样，与之前提到的荟萃分析结果以及我们的经验相似，在最后一次随访中，根据修改后的Rankin量表评分，大约90%的患者的状态有所改善或不变。接受清醒手术的患者早期和永久性并发症发病率均较高，累及内囊后肢的CCM是早期并发症发病率的另一个预测指标此外，先前确定的深部CCM(包括脑干、基底神经节和丘脑)切除术后长期预后良好的预后因素是单次出血与多发出血，以及术前修改的Rankin量表评分较低.
关于SRS治疗, Hu等人之前的一篇报道详细描述了53例基底神经节或丘脑CCMs患者接受SRS治疗后的结果，平均边际剂量为13.2 Gy，这些患者在放射外科治疗前都经历过出血SRS后，3年和5年HFS率均为80.9%，与我们的系列研究相似。SRS治疗后症状改善或稳定的患者比例(约56%)明显低于我们的研究(约90%)，尽管有相似比例的患者出现新的神经功能障碍(约4%)。初始症状稳定或改善的患者比例较低，可能是由于治疗的平均病变体积较大(1.7 cm3，而我们的研究中中位数为0.9 cm3)，以及他们的研究中至少有一次出血的患者比例(100%)高于我们的研究中约70%。关于理想的MPD，在对包括576例使用SRS治疗的脑干CCMs患者的14项研究的系统回顾和荟萃分析中，Kim及其同事注意到MPD≤13 Gy的AREs发生率(2%)明显低于MPD>13 Gy的发生率(10.8%);同样，SRS治疗后2年的出血率明显低于SRS后2年内的出血率，这与假定的SRS潜伏期一致。最近的一项多机构分析进一步支持了MPDs≤13 Gy的使用，该分析记录了通过MPDs≥13 Gy进行SRS治疗的既往出血CCMs患者的预后较差;除了(从早期16 Gy的MPD开始)减少剂量作为减轻AREs风险的一种手段，其他技术包括改进靶区勾画，特别是使用T2加权MRI以避免在治疗体积中包括含铁血黄素环，这可以改善剂量测定/降低正常脑的体积，至少12 Gy (V12)，从而降低AREs的风险。我们的研究指出，靶体积超过1.0 cm3时，AREs的发生率明显更高，这突出了精确病灶定义的重要性。
值得注意的是，未经治疗的CCMs的自然史和时间聚类的概念值得关注，最初的高再出血率(每月2.5%)在初次出血后大约2-3年下降(每月<1%)，因为这段时间也代表了SRS的潜伏期。因此，先前的文献综述表明，考虑到SRS治疗的疗效与代表未治疗CCMs的自然史的出血率降低之间的关系，只有在病变无法手术切除的情况下，一些人才推荐在MPD为12-14 Gy时进行SRS值得注意的是，先前对经SRS治疗的手术高危术前出血CCMs的分析报道，每年预处理出血率(减去首次出血)约为34%，SRS治疗后2年出血率为12.3%，此后出血率为0.76%，没有明显的时间聚类，表明SRS治疗后2年的风险降低明显超过CCMs的自然病史。SRS治疗之前在重要部位(如脑干、基底神经节或丘脑)的出血次数可用于选择患者，因为有多次症状性出血的患者每年再出血率为30.5%，而单次出血的患者每年再出血率为2.2%。尽管反复出血引起的永久性神经系统疾病的风险很可能超过与SRS治疗相关的潜在毒性，但这值得特别考虑，更普遍地使用适当的MPD≤12 Gy，改进成像技术以降低AREs的风险，从而改善SRS的治疗概况。一项开创性的荟萃分析也表明，既往出血或局灶性神经缺损以及CCM的位置(脑干与非脑干)可以用来估计未来不进行治疗的出血风险，非脑干CCM且无既往出血或局灶性神经障碍的患者5年出血风险为3.8%，而脑干CCM且既往出血或局灶性神经缺损的患者5年出血风险为30.8%。我们建议，基于本研究的发现，对于基底神经节或丘脑CCMs伴有1次或1次以上症状性出血的患者，或在系列影像学上表现出进展的患者，应考虑采用SRS治疗。当然，对这类患者也可以考虑切除术。然而，由于我们的分析仅包括接受SRS治疗的患者，我们无法评论SRS与观察和时间聚类在改变CCM自然史方面的潜在影响。此外，CCM的自然史(散发性或家族性)可能变化很大，使得本研究中与SRS队列的比较不完美。进一步精心设计的试验可能能够更好地比较SRS与主动监测对基底神经节或丘脑CCMs患者的影响。
研究的局限性
考虑到该分析的回顾性性质及其在不同环境下治疗的患者，存在值得讨论的局限性。由于这是一项多机构分析，因此存在变数，而不是标准化的随访，这可能会导致HFS和ARE估计的偏差，特别是有可能漏报AREs。此外，考虑到多变的放射影像学随访，可能会遗漏无症状出血，从而导致高估HFS。没有剂量学信息，例如V12，它已被注意到与ARE并发症发生率相关由于放射影像学和临床随访的中位数均为3年，因此也存在漏报晚期出血或急性期的可能性，尽管考虑到SRS治疗后估计的潜伏期为2年，HFS的估计较少关注这一点。由于在本系列研究中没有对患者进行保守观察，我们无法评论对于最初没有出血和先前注意到的时间聚类现象的患者，观察和SRS治疗之间的HFS差异。我们也没有客观的评分，如改进的Rankin量表（Rankin Scale score）评分来比较SRS治疗前后的神经功能障碍。
结论:
SRS是一种合理的治疗策略，可使基底节或丘脑CCMs患者的临床稳定或改善，避免出血。对于CCM的治疗，建议MPD约为12 Gy。
对于基底神经节或丘脑的CCMs, SRS治疗是一种合理的治疗选择，特别是对于那些有出血史且由于并发症发病率高而不适合最终切除的患者，或那些估计终生出血精算风险高的年轻患者。大多数患者在SRS治疗后最后一次随访时症状改善或稳定。基于这项多中心研究的结果，考虑到这种放射外科方法有利的HFS率和较低的AREs发生率，建议单次分割的MPD约为12 Gy。
