MET基因位于人类7号染色体，其编码的c-MET蛋白是酪氨酸激酶家族的跨膜受体。c-MET通过与配体HGF结合或者自激活，启动酪氨酸磷酸化反应，进而激活多条下游信号通路，介导肿瘤增殖、侵袭及血管生成等恶性生物学行为。如今，MET已经成为肿瘤靶向治疗的重要靶点之一。同时，MET与其他受体酪氨酸激酶（RTKs）存在广泛的信号串扰，该机制是临床多靶点治疗耐药的重要诱因，也为靶向药物联合应用、延缓耐药提供了坚实的理论基础^[4]。在脑胶质瘤中，MET基因存在融合、结构变异等多种异常形式，其中包括PTPRZ1-MET基因融合（ZM融合），MET 14/19/10号外显子跳跃以及MET扩增等，各类MET异常均与脑胶质瘤患者的不良预后密切相关^[5]。

本文报道真实世界四例复发高级别胶质瘤（WHO 4级）患者，均经手术及标准放化疗后出现肿瘤进展，面临再次手术困难及常规治疗耐药的双重困境。雷进教授团队经充分研究并与患者沟通后，采用大分割伽玛刀同步联合“穿透疗法”[即伯瑞替尼联合贝伐珠单抗（BEV）和/或替莫唑胺（TMZ）的联合方案]进行治疗。结果显示：四例患者治疗后影像学评估均达到疾病稳定，功能状态恢复正常或明显改善，不良反应轻微。

伯瑞替尼作为一款高选择性的MET-TKI，在MET异常高级别胶质瘤的治疗中已展示出显著疗效与应用潜力。FUGEN研究证实，伯瑞替尼单药治疗能够显著延长患者总生存期，且药物耐受性良好^[6]，该成果已于2026年3月在《Cancer Communications》（中科院1区TOP/Q1/IF: 24.9）在线发表。作为国内截至目前唯一获批治疗脑胶质瘤与非小细胞肺癌适应症的MET TKI，伯瑞替尼的适应症全面覆盖MET14跳突、MET扩增、ZM融合等各类MET异常亚型。TMZ为烷化剂类口服化疗药物，可透过血脑屏障，依托DNA甲基化损伤肿瘤细胞发挥细胞毒作用，是初发胶质母细胞瘤术后同步放化疗及辅助化疗的基石用药^[7]。BEV为靶向血管内皮生长因子单克隆抗体，通过阻断肿瘤新生血管生成、改善肿瘤异常血管微环境，实现肿瘤病灶缩小、控制瘤周水肿，多用于术后复发进展胶质瘤的姑息靶向抗血管治疗^[8]。临床前研究证实，胶质瘤患者长期应用TMZ±BEV后，易出现MET继发性升高与MET通路异常激活，穿透疗法用于治疗复发或进展的高级别胶质瘤，以改善和逆转肿瘤的耐药性^[9]。通过伯瑞替尼早期靶向干预MET通路异常，有望有效延缓肿瘤复发，为脑胶质瘤的个体化、精准化治疗提供了全新的临床策略与研究方向。

基于这一背景，脑医汇-神外资讯与鞍石生物联合推出“MET新视界”栏目，由鞍石生物支持，病例报告由医生团队独立撰写，旨在规范诊断和治疗流程，促进跨学科的交流与合作。本期由成都三博东篱医院雷进教授团队为大家带来4例复发高级别胶质瘤（WHO 4级）患者采用大分割伽玛刀联合伯瑞替尼穿透疗法的病例。本文病例均来源于临床实践，内容仅供医学专业人士学术交流参考。相关药物使用应遵循说明书及临床规范。

大分割伽玛刀技术：在传统单次伽玛刀基础上，将处方剂量分为多次（通常5～8次）给予，单次周边剂量5～10 Gy，总剂量35～45 Gy。相比单次照射，大分割模式在保持高生物效应的同时，可更好地保护周围正常脑组织，降低放射性坏死的风险。

穿透疗法：临床前研究显示，在胶质瘤细胞中抑制c-MET通路可增敏TMZ，缓解耐药。长期应用TMZ±BEV后易引起MET继发性升高与MET通路异常激活。同时，MET通路与VEGF通路之间存在交互调控，同时抑制二者可能发挥协同作用。“穿透疗法”如伯瑞替尼与抗血管生成药物BEV和（或）化疗药物TMZ联用，用于治疗复发或进展的高级别胶质瘤，以改善和逆转肿瘤的耐药性^[6]。

作为国内较早启动该联合疗法前瞻性临床研究的团队，雷进教授团队凭借严谨的科研设计、规范的病例管理与长期的随访积累，搭建起一定规模的大分割伽玛刀联合穿透疗法临床数据库，在该联合治疗方向形成了扎实的临床研究积淀。

将大分割伽玛刀与穿透疗法同步启动，预期可形成“放疗+靶向+化疗+抗血管”的四重协同作用。

病史：因“四肢抽搐伴头痛”就诊，2025-12-24于外院行“右侧额颞叶占位切除术”，术后病理（2026-1-12）为胶质母细胞瘤（WHO 4级）。基因检测：MGMT启动子未甲基化，TERT、IDH2、BRAF均未见突变。术后1个月影像学提示肿瘤复发。

图1 术后1个月MR

复发后治疗：大分割伽玛刀联合穿透疗法。

伽玛刀计划：右侧额叶及岛叶区，7次，60%等剂量曲线，单次周边剂量570 cGy，总周边3990 cGy。

穿透疗法（同步启动）：贝伐珠单抗 5 mg/kg q4w；替莫唑胺 同步期75mg/m²/d×42天 → 维持期150-200mg/m² d1-5/q28；伯瑞替尼 100 mg bid×30天。

图2 伽玛刀计划

随访结果：治疗后4个月影像学评估（RANO标准）显示病情稳定。患者功能恢复正常，仅出现皮疹（1级），无其他严重不良反应。PFS＞4个月。

图3 大分割伽玛刀联合穿透疗法治疗后4个月MR

病史：患者无明显诱因出现左侧肢体乏力，左上肢阵发性抽搐，发作时嘴角歪斜，伴左侧肢体感觉障碍，2023-5-24于外院行手术切除。术后病理：胶质母细胞瘤（IDH野生型，WHO 4级）。分子特征：MGMT启动子甲基化、TERT突变（C>T）、CDKN2A/2B纯合缺失，Ki-67 30~40%。术后5个月影像学提示肿瘤复发。

图4 术后5个月MR

复发后治疗：大分割伽玛刀联合穿透疗法。

伽玛刀计划：右额颞叶、侧脑室旁病灶，5次，50%等剂量曲线，单次周边剂量800 cGy，总周边4000 cGy。

穿透疗法（同步启动）：贝伐珠单抗 5 mg/kg q4w；替莫唑胺 同步期75mg/m²/d×42天 → 维持期150-200mg/m² d1-5/q28；伯瑞替尼 100 mg bid×30天。

图5 伽玛刀计划

随访结果：治疗后12个月影像学显示肿瘤控制良好（RANO标准）。患者功能恢复正常，无不良反应。OS达29个月，PFS达12个月。

图6 大分割伽玛刀联合穿透疗法治疗后12个月MR

病史：因“发现颅脑占位1月”，于2022-06-11在外院行颅脑占位手术，术后病理：高级别弥漫性胶质瘤（WHO 4级）。术后行放疗（3000 cGy/15次）及替莫唑胺化疗。2023-08-10首次复发，加用贝伐珠单抗靶向治疗；2024-01-25再次行根治性放疗（3000 cGy/15次）。后再次复发。

图7 第二次复发时MR

复发后治疗：大分割伽玛刀联合穿透疗法。

伽玛刀计划：左顶叶深部病灶，8次，50%等剂量曲线，单次周边600 cGy，总周边4800 cGy。

穿透疗法（同步启动）：贝伐珠单抗 5 mg/kg q4w；替莫唑胺 同步期75mg/m²/d×42天 → 维持期150-200mg/m² d1-5/q28；伯瑞替尼 100 mg bid×30天。

图8 伽玛刀计划

随访结果：治疗后11个月影像学评估显示病情稳定（RANO标准）。患者右侧肌力恢复至4级，无不良反应。PFS＞11个月。

图9 大分割伽玛刀联合穿透疗法治疗后11个月MR

病史：因“右侧躯体麻木伴肿胀感4月”于2023-7-18在外院手术，术后病理：左侧额颞叶高级别胶质瘤（WHO 4级），IDH野生型，Ki-67 20%。术后行放疗、替莫唑胺化疗及贝伐珠单抗靶向治疗。定期复查，后出现复发。

图10 复发时MR

复发后治疗：大分割伽玛刀联合穿透疗法。

伽玛刀计划：左侧顶颞叶及侧脑室旁病灶，5次，50%等剂量曲线，单次周边800 cGy，总周边4000 cGy。

穿透疗法（同步启动）：贝伐珠单抗 5 mg/kg q4w；替莫唑胺 同步期75mg/m²/d×42天 → 维持期150-200mg/m² d1-5/q28；伯瑞替尼 100 mg bid×30天。

图11 伽玛刀计划

随访结果：治疗后4个月影像学评估为病情稳定。患者功能恢复正常，无不良反应。PFS＞4个月。

图12 大分割伽玛刀联合穿透疗法治疗后4个月MR

本次汇总的4例临床病例均为经手术、常规放疗、替莫唑胺化疗及抗血管生成治疗后疾病进展的复发难治性WHO 4级高级别胶质瘤，患者涵盖不同年龄、不同分子分型，包含MGMT非甲基化、IDH野生型、TERT突变、CDKN2A/2B缺失等多种临床常见的高危耐药亚型，覆盖术后短期复发、多次多线治疗后复发等复杂临床场景，极具临床代表性。

在患者经常规治疗方案后进展、面临耐药及治疗瓶颈的困境下，雷进教授团队决定采用大分割伽玛刀同步联合“穿透疗法”的创新联合方案进行治疗。该方案依托精准放疗与多药物协同的核心机制突破传统治疗局限：大分割伽玛刀通过分次照射，在有效杀伤肿瘤病灶的同时，更好地保护正常脑组织，为药物治疗创造条件；而“穿透疗法”三药组合联动：高选择性MET抑制剂伯瑞替尼精准阻断MET异常活化通路，逆转胶质瘤替莫唑胺耐药、抑制肿瘤增殖侵袭，同时阻断MET与VEGF通路的交互代偿激活。联合口服化疗药TMZ与抗血管靶向药物BEV，形成靶向、化疗、抗血管生成、精准放疗的四维叠加抗肿瘤效应，有望破解高级别胶质瘤的“冷肿瘤”免疫惰性、多重耐药、易复发的核心难题。

从临床获益来看，目前四例患者经该联合方案治疗后，均实现了影像学评估的疾病稳定及肿瘤的有效控制，神经功能得到良好恢复，生活质量显著改善。其中成年患者最长OS达29个月，PFS最长达12个月。安全性数据层面，整体治疗耐受性良好。

总体而言，针对传统复发高级别胶质瘤尚无标准方案的治疗困境，大分割伽玛刀联合“穿透疗法”联合方案的探索初步证实了其在临床中的应用可行性。上述病例显示，该疗法适用于术后快速复发、病灶毗邻重要功能区无法二次手术、常规放化疗耐药的患者，后续仍需开展更多样本研究，获取长期随访数据，进一步明确方案的长期生存获益、最优治疗剂量及精准适用人群，从而持续完善复发高级别胶质瘤的个体化综合治疗体系，造福更多患者。

1.Ostrom, QT. et al. Neuro Oncol. 25, iv1–iv99 (2023).

2.国家卫生健康委员会医政医管局,中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会,中国医师协会脑胶质瘤专业委员会. 脑胶质瘤诊疗指南(2022版)[J]. 中华神经外科杂志,2022,38(08)：757-777.

3.Weller, M, et al. Glioma. Nat Rev Dis Primers. 10: 33 (2024).

4.Ayoub et. al., Med Oncol, 2021.

5.Zhang et. al., Holist Integ Oncol, 2022.

6. Bao Z, Xue Y, Liu Y, et al. Vebreltinib for previously treated astrocytoma, IDH -mutant, grade 4, and glioblastoma, IDH wild-type with PTPRZ1–MET fusion gene: A multicenter, phase III randomized, open-label trial. Cancer Commun 2026; 46: 0019.

7.替莫唑胺胶囊说明书

8.贝伐珠单抗注射液说明书

9.中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会. 脑胶质瘤靶向和免疫治疗专家共识(2025版)[J]. 中华神经外科杂志,2025,41(12)：1193-1202.

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