一、单药破局：贝伐珠单抗上市之路与作用机制再认识
贝伐珠单抗（BEV）在胶质瘤领域的应用，是一部从“争议”到“不可或缺”的破局史。其获批之路基于关键的III期临床研究（如AVAglio研究），虽然在新诊断的胶质母细胞瘤（GBM）患者中未能显著延长总生存期（OS），但它明确带来了无进展生存期（PFS）的显著改善和生活质量的快速提升——尤其是迅速减轻肿瘤周围水肿、降低患者对糖皮质激素的依赖[1]。这一优势使其在复发GBM中确立了标准治疗地位，实现了从“姑息对症”到“主动控瘤”的角色转变。
对其作用机制的理解也日益深化。早期简单地将其归结为“饿死肿瘤”——即通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）来阻断肿瘤新生血管。而现在我们更强调其“血管正常化”的核心作用：它能在短期内重塑胶质瘤内部紊乱、渗漏的血管结构，降低颅内压力，改善血流灌注。这不仅解释了其快速缓解症状的疗效，也为它作为“协同伙伴”与其他药物（如化疗、免疫治疗）联合使用奠定了理论基础，使其从单一武器演变为联合战役的“开路先锋”。
二、联合增效：探寻贝伐珠单抗的“黄金搭档”
1
联合化疗
一项II期多中心、开放标签、非对照性试验中评估了BEV单独使用（10mg/kg Q2w）或于伊立替康联合应用在复发GBM患者中的疗效，两组客观缓解率（ORR）分别为28.2%和37.8%，OS无差异[2]。另一项研究探索替莫唑胺（TMZ）剂量密集方案（50mg/m2/qd Q14d）联合BEV（10mg/kg Q2w）和TMZ单药对于复发GBM的疗效，结果同样是联合用药仅提高患者PFS（4.1个月和3.3个月）[3]。对于初诊GBM患者，辅助化疗阶段，TMZ联合BEV（10mg/kg Q2w）是否优于TMZ单药（5/28方案），在一项III期随机对照临床试验中进行研究，结果显示TMZ联合BEV不能延长OS（15.7个月和16.1个月），仅PFS获益（10.7个月和7.3个月）。且BEV组的高血压发生率、血栓栓塞事件发生率、肠穿孔发生率以及中性粒细胞减少症发生率都有一定程度的升高[4]。
2
联合免疫
在一项I期临床试验中（NCT02313272）评估了大分割立体定向放疗（30Gy/5f）与抗PD-1抗体（帕博利珠单抗）和BEV联合治疗复发性高级别胶质瘤（HGG）的疗效，中位PFS为7.92个月，中位OS为13.45个月[5]。此外，既往在小鼠GBM模型中，发现抗CTLA-4单抗联合抗PD-1单抗与单药相比，能够延长生存。一项针对复发HGG的单臂前瞻性研究中，将抗CTLA-4抗体（伊匹单抗）、抗PD-1抗体（纳武单抗）、BEV三药与放射治疗（45-55Gy/25f）联合，患者ORR为可达64%。疾病控制率更高达96%，中位缓解持续时间为5.57个月，中位PFS和OS分别为7.1个月和15.6个月[6]。
三、降阶减毒：低剂量、长周期模式探索
尽管在高级别胶质瘤的治疗中，贝伐单抗已经成为了举足轻重的药物，但其严重的不良反应需要特别关注。包括但不限于高血压、出血风险、血栓形成、蛋白尿、伤口愈合延迟等等。近期有研究发现，原发高血压和早期新发高血压（≤3个疗程）的患者预后优于晚期出现高血压的患者，可能作为贝伐单抗疗效的生物标志物[7]。目前关于BEV不同剂量方案的研究层出不穷，旨在探索低剂量、长周期应用能否在达到疗效的同时减少毒副作用，已发表的研究基本都是回顾性研究，未来需要更多高质量的研究和临床试验进一步验证降阶减毒模式下BEV的疗效、安全性和经济性（表1）。
表1. 中枢神经系统中贝伐珠单抗不同剂量方案相关临床研究
注释：GBM，胶质母细胞瘤；HGG，高级别胶质瘤；BEV，贝伐珠单抗；PFS，无进展生存期；OS，总生存期；TMZ，替莫唑胺。
*BAC方案：依托泊苷+卡铂2C→环磷酰胺+长春花碱1C→贝伐珠单抗 10mg/kg/Q4w
四、小结
综上所述，在胶质瘤治疗中应用BEV时，如何让患者更长久、更安全地获益，成为关键问题。采用低剂量、延长用药间隔的“降阶”策略，或许是破局的重要方向——它能在有效控制肿瘤的同时，显著减轻毒副反应、提升患者生活质量，并改善治疗的经济性，最终实现疗效、安全性与成本三者间的最优权衡，让更多患者有机会从这一重要药物中持久获益。
六、参考文献
[1]Chinot OL, et al. AVAglio: Phase 3 trial of bevacizumab plus temozolomide and radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme. Adv Ther. 2011;28(4):334-340.
[2]Friedman HS, et al. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol. 2009;27(28):4733-4740.
[3]Li J, et al. Efficacy of bevacizumab combined with temozolomide dose-dense regimen on recurrent glioma. J BUON. 2021;26(1):145-151.
[4]Gilbert MR, et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma. N Engl J Med. 2014;370(8):699-708.
[5]Sahebjam S, et al. Hypofractionated stereotactic re-irradiation with pembrolizumab and bevacizumab in patients with recurrent high-grade gliomas: results from a phase I study. Neuro Oncol. 2021;23(4):677-686.
[6]Sahebjam S, et al. Phase 1 trial of hypofractionated stereotactic re-irradiation in combination with nivolumab, ipilimumab, and bevacizumab for recurrent high-grade gliomas. Neurooncol Adv. 2025;7(1):vdaf033.
[7]Kesumayadi I, et al. Prognostic value of hypertension timing for survival in glioblastoma patients receiving bevacizumab: a retrospective single centre analysis. J Neurooncol. 2025. doi: 10.1007/s11060-025-05209-4. Epub ahead of print.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
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专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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