一、基因层面
1
MET突变
● 14外显子跳跃突变（METex14跳突）：
METex14跳突是指MET mRNA中14号外显子丢失的现象，通常由RNA剪接异常造成。METex14编码的近膜结构域是MET关键负性调控区，可影响MET蛋白的泛素化和降解。METex14改变包括剪接调控位点的突变或缺失，导致外显子跳跃、部分近膜结构域缺失，进而导致MET蛋白泛素化障碍及降解率减低，增加MET稳定性，引起下游信号持续激活。
● MET激酶结构域突变：
发生在激酶结构域的突变（如Y1230、D1228、L1195等），可以激活MET蛋白的酪氨酸激酶活性，从而激活下游信号通路。
图1. MET致癌激活机制[1]
2
MET扩增
MET扩增是指MET基因拷贝数（gene copy number，GCN）增加（每个细胞核中MET基因拷贝数≥5），包括多倍体（Polysomy）和局部扩增（Focal Amplification）两种形式。
图2. MET扩增形式示意图[2]
3
MET融合
MET基因与其他基因发生融合，产生融合蛋白。这些融合蛋白通常具有持续的激酶活性，可以不依赖于配体HGF的激活。
图3. MET基因在五种癌症类型中的融合形式。蛋白酪氨酸激酶结构域用紫色表示；跨膜结构域（TM）用蓝绿色表示；二聚化结构域（CC）用黄色表示；其他结构域则用白色表示；融合断点用红色箭头表示。[3]
二、蛋白层面
MET过表达：指蛋白表达水平升高（不依赖基因变异），由转录调控异常或HGF自分泌引起。过表达的MET蛋白通过增加细胞膜受体数量或配体敏感性，引发HGF/MET通路异常活化。
图4. 代表性c-Met免疫组化染色图（左为2级胶质瘤，中为3级胶质瘤，右为胶质母细胞瘤），c-Met的表达随着肿瘤级别的增加而逐渐增加。[4]
三、脑胶质瘤中MET异常发生率
1
MET融合：一项儿童胶质瘤研究中，12%患儿发现MET融合[5]。PTPRZ1-MET融合通常与METex14同时出现在复发4级胶质瘤中，发生率约为15%，并与更差预后相关[6]。
2
METex14跳突：约0.4%脑胶质瘤中存在METex14跳突[7]。
3
MET扩增：4%-5%的胶质母细胞瘤（GBM）中存在MET基因扩增[8]。
4
MET过表达：在脑胶质瘤中检出率约13.1%[9]；GBM中约为33.9%-60.5%[10]。
5
其他：约6%的高级别胶质瘤中存在METex7和METex8的缺失突变[11]。
四、参考文献
[1]Recondo G, Che J, Jänne PA, et al. Targeting MET Dysregulation in Cancer. Cancer Discov. 2020;10(7):922-934.
[2]Lai G, Lim T, Lim J, et al. Clonal MET Amplification as a Determinant of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2019;37(11):876–884.
[3]Stransky N, Cerami E, Schalm S, et al. The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun. 2014;5:4846.
[4]Li M, Yang P, Liu Y, et al. Low c-Met expression levels are prognostic for and predict the benefits of temozolomide chemotherapy in malignant gliomas. Sci Rep. 2016;6:21141.
[5]International Cancer Genome Consortium PedBrain Tumor Project. Nat Med. 2016;22(11):1314-1320.
[6]Hu H,et al. Cell. 2018;175(6):1665-1678.
[7]胡慧敏，刘彦伟，黄利杰，江涛。脑胶质瘤中的MET基因变异及其作为治疗靶点的临床实践[J]. 神经疾病与精神卫生. 2021;(5):305-309.
[8]McLendon R, Friedman A, Bigner D, et al. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature. 2008;455:1061.
[9]Kwak Y, Kim S, Park C, et al. C-MET overexpression and amplification in gliomas. Int J Clin Exp Pathol. 2015;8(11):14932-14938.
[10]Anton J, Sudibio S, Handoko H, et al. Overexpression of c-Met is Associated with Poor Prognosis in Glioblastoma Multiforme: A Systematic Review and Meta-Analyses. Asian Pac J Cancer Prev. 2021;22(10):3070-3080.
[11]Navis AC，van Lith SAM，van Duijnhoven SMJ，et al. Identification of a novel MET mutation in high-grade glioma resulting in an autoactive intracellular protein. Acta Neuropathol. 2015;130（1）：131-144.
五、脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
● 北京天坛医院神经外科江涛院士团队领衔成立国内首个脑胶质瘤前沿创新治疗门诊（CURE）——以精准医学突破脑胶质瘤治疗困境
专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
