【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到苏州大学附属第四医院（苏州市独墅湖医院）神经外科主任黄煜伦教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature Medicine》上关于鞘内注射靶向EGFR和IL13Rα2的双靶点CAR-T细胞治疗复发性胶质母细胞瘤：I期试验中期结果的研究成果。
一、研究概述
2023年2月，该团队启动了一项针对CART-EGFR-IL13Rα2细胞用于治疗成人复发性GBM的单中心、开放标签、I期首次人体临床研究——“CART-EGFR-IL13Rα2细胞治疗伴有EGFR扩增的复发性GBM”（NCT05168423），旨在评估该疗法用于放疗后复发且伴有EGFR扩增的IDH野生型GBM患者的安全性和可行性。试验采用“3+3”剂量递增设计，探索了3个CART-EGFR-IL13Rα2细胞剂量水平：1×107、2.5×107和5×107个细胞，主要终点是该疗法治疗复发性GBM的安全性。
近期，这项试验的中期分析正式公布，报告了前两个剂量水平6例复发GBM患者（1×107个细胞[n=3]；2.5×107个细胞[n=3]）的治疗情况，相关结果于2024年3月13日在线发表在《Nature Medicine》（IF：82.9）上。
具体而言，6例患者在GBM疑似复发/进展时参加治疗，并在细胞制造的过程中接受手术，目的是为了（1）最大限度地安全切除肿瘤，并确认治疗靶点仍然存在复发；（2）置入脑室内皮下Ommaya囊。手术恢复后，患者随即入院进行单剂CART-EGFR-IL13Rα2细胞鞘内注射，并在医院接受至少7天的监测。脑部MRI于治疗后24~48h、第28天以及往后的每个月（±7天）进行。
安全性和不良事件方面的结果显示，6例患者均在治疗早期经历中度至重度神经毒性，包括免疫效应细胞相关神经毒性综合症（ICANS）和肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）表现。两个剂量水平之间的神经毒性类型或级别没有显著差异。所有患者均无颅内压升高的放射学证据、脑疝临床征象或需要急性神经外科干预的情况。
此外，6例患者的CAR神经毒性均伴有低级别细胞因子释放综合征（CRS）。在剂量水平1中，所有患者的CRS均为1级（仅发热）；剂量水平2中观察到1级（n=1）和2级（n=2）CRS，且1例患者发生符合剂量限制性毒性定义的事件（3级厌食、全身肌肉无力和疲劳）。剂量水平1中的1例患者需暂时的重症病房监测，其余所有患者均在普通病房接受护理。
初步疗效方面，在24~48h的首次MRI扫描中，6例患者的强化肿瘤体积均有缩小，部分病例在第28天及往后保持部分肿瘤消退，但所有患者均未满足RANO标准的客观缓解标准。两个剂量水平的具体情况如下：
剂量水平1
患者1（图1a）：左侧顶枕区的大型强化肿瘤结节显著减小。第28天MRI扫描示结节稳定，但先前放射野内的原左侧枕骨术腔周围强化增加。而后进展区域进行手术切除，病理显示主要是与治疗相关的变化，罕见的非典型胶质细胞约占总细胞构成的10%。治疗后2个月，患者发生疾病进展，左侧顶叶新增一个孤立性肿瘤强化灶。患者最终开始服用贝伐珠单抗，至中期报告时仍然存活，自CAR-T细胞治疗起OS为8个月。
患者2（图1b）：右内侧颞叶的大型强化肿块有所缩小。虽然第28天MRI扫描示病灶体积增大，但2个月MRI扫描显示，肿瘤在没有任何干预治疗的情况下再次消退。2个月MRI扫描后不久，患者出现交通性脑积水的症状和放射学证据。患者拒绝分流手术治疗，选择临终关怀，最终在CAR-T细胞治疗5个月后死亡。
患者3（图1c）：治疗后即刻的MRI扫描显示，右侧颞叶的结节性实质强化程度下降，沿右侧脑室的室管膜强化厚度减小，右侧半球沟既往可见的软脑膜强化几乎完全消除。至中期报告时（包括治疗后4个月MRI扫描），患者病情稳定。
剂量水平2
患者4（图2a）：先前的切除腔、胼胝体和左侧中央后回边缘相关的多灶性强化减少，室周结节强化减少。至中期报告时（包括最近的治疗后3个月MRI扫描），患者病情稳定。
患者5（图2b）：治疗前1天MRI扫描显示，肿瘤较治疗2周前成像有明显进展，并有早期生物活性证据。治疗后第1天扫描显示，切除腔边缘的强化程度显著下降，胼胝体内和压部的肿瘤负荷减小。第14天，患者再次入院，因其在地塞米松逐渐减量的情况下，越来越多地出现嗜睡、疲倦和口服摄入不足；MRI示切除腔的强化信号异常有所增加，延伸至胼胝体、穹隆和室管膜，外观与治疗前即刻成像相似。因此，患者的类固醇用量再次增加，临床症状明显改善。第28天MRI显示，多灶性不规则强化程度在此期间显著下降，包括切除腔边缘和胼胝体。
患者6（图2c）：肿瘤在治疗时发生进展并累及左侧中脑。治疗第1天的MRI扫描示较不明显的强化，中脑病灶和切除腔边缘的相关中心性坏死增加，左侧胼胝体膝部和左后侧脑室的结节性室周/室管膜强化轻微减少。第6天，患者接受单剂贝伐珠单抗静脉注射，随之右侧肢体力量改善。第28天MRI扫描示病情稳定。
肿瘤靶点表达、药代动力学和细胞因子相关的探索性分析显示，脑脊液（CSF）中的CART-EGFR-IL13Rα2细胞峰值在治疗第1天和第7天出现，这或许可以表示细胞植入和/或扩张的水平，且在其他研究中显示与临床预后相关。基因组DNA每微克的平均CAR拷贝数为109,235。值得注意的是，所有患者的外周血中也观察到CART-EGFR-IL13Rα2细胞，表明CSF和外周血房室（compartments）之间存在联系。
此外，CSF细胞因子水平为CAR-T细胞激活和细胞毒性活动的证据提供支持。T细胞活性标志物IFNγ、IL-2、TNFα和IL-6在CSF中的水平快速上升，随后在2周内回落至基线水平。
综上，这项I期首次人体研究的中期数据展现了CART-EGFR-IL13Rα2细胞用于治疗复发性GBM的初步安全性和生物活性，同时也带来了令人鼓舞的早期疗效信号，需在更多患者和更长期随访中进一步确认。
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文章来源
Bagley SJ, Logun M, Fraietta JA, et al. Intrathecal bivalent CAR T cells targeting EGFR and IL13Rα2 in recurrent glioblastoma: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2024;30(5):1320-1329. doi:10.1038/s41591-024-02893-z
二、作者自述
第一作者暨通讯作者、美国宾夕法尼亚大学医学院神经肿瘤部负责人Stephen J. Bagley 博士表示，“复发肿瘤患者的治疗会面临很多挑战，他们的临床情况不佳，且症状通常更加严重。时间是至关重要的，CAR-T细胞疗法的研究也还有很长的路要走。如果我们能在病程的更早阶段，也就是患者情况还没那么紧急的时候完成CAR-T治疗的所有工作，或许患者的临床状况会更佳，长期治疗成功的可能性也更高。”
“对于目前的治疗方案，我们已获得18例患者的同意，希望能进一步了解这种新型CAR-T细胞疗法的肿瘤缓解持久性、总体生存期的相关影响及其对特定患者疗效更佳的原因。同时，我们希望这项试验能在多个方面惠及医学领域，相信其中采用的多靶点和局部递送方法也有助于其他实体瘤的治疗研究，”Bagley 博士补充道。
共同通讯作者暨末位作者、宾夕法尼亚大学医学院神经外科教授、GBM转化卓越中心主任Donald M. O’Rourke博士表示，“研究成果令人鼓舞，我们也期待继续开展试验，从而更好地了解这种双靶点CAR-T细胞疗法对于更多复发性GBM患者的影响。每位患者的病情都是独特的，所以纳入更广泛的患者将有助于我们决定最佳剂量、理解神经毒性等效应，并进一步确定疗效。”
三、黄煜伦教授的权威解读
在这项关于复发性GBM治疗的新试验中，研究者开发的CAR-T细胞能同时靶向EGFR和IL13Rα2，进一步减少了肿瘤细胞“躲藏”的机会。同时，研究者精心设计的递送方式，也就是将细胞注射至脑脊液而非静脉滴注，能确保CAR-T细胞直接进入大脑。这种策略似乎行之有效。最近的一系列的研究中，注射的脑脊液中已经是绝对的主流给药方式。治疗后24~48h的MRI扫描显示肿瘤显著缩小，且在一定时间内未出现明显的复发现象。这说明，双靶点CAR-T细胞疗法在提高治疗的持续效果和延长患者无病生存期方面具有显著潜力。第2例患者在28天核磁共振显示肿瘤体积增大，之后未处理肿瘤后续开始变小，说明有可能免疫细胞浸润到肿瘤中导致体积一过性增大；这在其他的免疫治疗中也有类似的情况，所以需要免疫治疗后影像学评估标准。第5例和第6例患者在治疗后1-2周有症状加重，给予激素或者贝伐单抗处理后症状改善，增强逐步减退；这可能是CAR-T细胞治疗后的水肿等原因导致症状加重，给予适当的药物是必要的。
当然，双靶点CAR-T细胞疗法在治疗过程中也遇到了若干挑战：
选择性靶向的难题：如何确保CAR-T细胞精确靶向EGFR和IL-13Rα2，而不对健康细胞产生损伤，是实施过程中需要克服的关键问题。
免疫抑制微环境：GBM的免疫抑制微环境可能削弱CAR-T细胞的功能，影响治疗效果。
肿瘤异质性和逃逸机制：肿瘤细胞可能通过改变表面抗原的表达或发展其他逃逸机制，逃避CAR-T细胞的攻击。双靶点的CAR-T设计对于肿瘤异质性导致的疗效不佳理论上优于单靶点，是否最终能达到理想的效果，还需要更大规模的临床试验。
另一方面，这项研究的初步结果也存在一定的局限性，因为只有6例患者参与治疗，且随访时间相对有限。该疗法在稳定病情方面的长期持久性和对生存期的影响也有待确定。此外，目前尚不清楚是否可以通过反复局部递送的方式来加强疗效，这一方法的可行性和安全性已在弥漫性内生型脑桥胶质瘤（DIPG）儿童患者中得到证实。
尽管如此，研究者的早期良好经验仍为CART-EGFR-IL13Rα2细胞疗法用于治疗复发性GBM患者的优化奠定了基础。
值得一提的是，CAR-T细胞疗法在GBM治疗中展现出的前景是前所未有的。尽管面临多种挑战——包括肿瘤微环境的复杂性和CAR-T细胞渗透效率的限制，但通过不断的科学研究和技术创新，CAR-T细胞疗法在GBM治疗中已经取得了初步成果。特别是针对特定肿瘤标志物的CAR-T细胞，如针对EGFRvIII或IL-13Rα2的CAR-T细胞，已经在临床试验中显示出治疗潜力（推荐阅读：《【大家说】陈忠平、杨群英教授为你导读“脑室内输注CARv3-TEAM-E T细胞治疗复发性胶质母细胞瘤”》和《【风向标】CAR-T细胞疗法用于复发性高级别胶质瘤患者的最大样本I期临床试验取得积极结果》-欢迎登录“脑医汇”APP或网站检索获取）。未来，随着更多针对胶质母细胞瘤特异性标志物的CAR-T细胞的开发和优化，预计会有更多的治疗突破。
专家介绍
黄煜伦 教授
苏州大学附属独墅湖医院
苏州大学附属第四医院（苏州市独墅湖医院）神经外科科主任兼学科带头人
主任医师、博士生导师
中国抗癌协会胶质瘤专委会委员
中国医师协会胶质瘤专委会MDT学组委员
中国医师协会神经外科分会电生理学组委员
中国医药创新促进会脑神经药物临床研究专业委员会委员
中国微循环学会神经变性病专业委员会脑积水学组委员
江苏省抗癌协会神经肿瘤分会委员
江苏省医学会神经外科分会内镜学组委员
江苏省医师协会神经外科分会颅底学组委员
长期致力于各类脑肿瘤临床、基础和教学工作，特别是脑胶质瘤、垂体瘤、颅底肿瘤、转移瘤的治疗；在正常压力脑积水以及复杂脑积水的治疗，注重手术中脑功能的保护，在胶质瘤规范化综合治疗以及免疫治疗（CAR-T细胞）方面有独到的见解。在国内外发表刊物论文60余篇，SCI论文30余篇，最高影响因子16.09分。承担国家级省部级基金共5项
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