【大家说】陈忠平、杨群英教授为你导读“脑室内输注CARv3-TEAM-E T细胞治疗复发性胶质母细胞瘤”

【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到中山大学肿瘤防治中心的陈忠平教授和杨群英主任医师，为我们解读并分享最新发表在《The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE》（NEJM）上关于脑室内输注CARv3-TEAM-E T细胞治疗复发性胶质母细胞瘤的研究成果。

一、研究概述

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的原发性脑肿瘤，复发后预后极差且无有效疗法。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）在治疗癌症方面颇具潜力，已被证明对难治性淋巴系统恶性肿瘤有效并成为标准疗法。然而，CAR-T细胞在GBM等实体瘤中的应用一直受限，主要是因为在异质性疾病中靶向单一抗原存在挑战，且存在与肿瘤微环境相关的免疫抑制机制。

为了解决这些问题，一种新型工程T细胞产品CARv3-Team-E被开发出来，该产品可通过二代CAR来靶向表皮生长因子受体III型突变体（EGFRvIII），同时还分泌针对野生型EGFR的T细胞结合抗体分子（TEAM）。TEAM在正常大脑中不表达，但几乎总是在GBM中表达。临床前模型显示，在治疗异质性肿瘤时，由CAR-T细胞分泌的TEAM会在同源抗原与CAR-T细胞结合的部位发挥作用；体外实验显示，TEAM甚至能重新定向调节性T细胞并对抗肿瘤。

基于此前的数据，美国麻省总医院的研究团队启动了一项非随机、开放性、单中心、首次人体I期临床试验——“脑室内输注CARv3-TEAM-E T细胞治疗GBM患者的研究”（INCIPIENT研究，NCT05660369）”，旨在评估CARv3-TEAM-E T细胞对复发及新诊断GBM患者的安全性。近日，INCIPIENT试验的中期分析结果发表，包括3例复发GBM患者接受治疗的情况，相关结果于2024年3月13日发表在《NEJM》（IF：158.5）上。

安全性相关结果显示，CARv3-TEAM-E T细胞未导致3级以上不良事件（AE）或剂量限制性毒性。可能与治疗相关的AE包括3级脑病3天（患者1）和3级疲劳8天（患者3）。患者1在停止研究后63天死亡，与CARv3-TEAM-E输注无关。在最初的治疗阶段后或任何与治疗相关的适应症治疗中，患者均未接受糖皮质激素治疗。3例患者的具体情况如下：

患者1

71岁右利手男性，主诉头痛及神志不清1周，影像显示左侧脑岛强化肿块。该患者接受开颅手术，确诊为GBM（IDH野生型，MGMT甲基化阳性），EGFRvIII和EGFR拷贝数扩增阳性。患者术后接受了放疗联合替莫唑胺（TMZ）化疗的标准治疗。确诊12个月后，MRI提示复发，随后接受二次开颅术，复发肿瘤呈EGFRvIII阳性，入组本研究。

在CARv3-Team-E输注前6天（第-6天），该患者的MRI扫描提示进展活跃；第-1天放置Ommaya囊脑室导管。第0天，CARv3-TEAM-E T细胞（10×106CAR阳性T细胞）经脑室导管输注。第1天，MRI提示肿瘤迅速消退。随后两周的MRI提示有放射学上的改善，但最终确认仅为暂时性变化。第37天（第二周期），该患者接受了第二次10×106CAR阳性的CARv3-TEAM-E T细胞输注。

在每个治疗周期的多个时间点，研究者使用来自患者脑脊液（CSF）和外周血样本的细胞外囊泡RNA进行液体活检。结果显示，该患者的EGFRvIII和EGFR拷贝数在第一周期上升，并随时间下降，最终在治疗后的CSF样本中无法检出。输注前、后的外周血样本检查结果显示EGFRvIII和EGFR拷贝数减少。MRI提示进展后，该患者于第72天返回手术室接受活检。与液体活检结果一样，治疗后组织的二代测序和免疫组化分析均显示，在EGFR拷贝数保持增加的同时，EGFRvIII为阴性。

患者2

72岁右利手男性，因出现阅读困难就诊，MRI提示左侧后颞叶对比增强肿块，行开颅切除术，病理确认为GBM（EGFRvIII阳性，IDH野生型，MGMT甲基化阳性）。该患者接受标准放疗、TMZ化疗及肿瘤电场治疗。首次确诊的20个月后，监测影像提示进展，随后基于初诊时EGFRvIII的情况入组。此时，患者的治疗流程转变为在单次手术中进行开颅、组织取样和Ommaya囊植入。二次开颅时的分子病理学分析确认为复发GBM（EGFRvIII阳性）。

患者2出院后1周入院接受输注，经脑室导管单次输注10×10⁶个CAR阳性的CARv3-Team-E T细胞。第2天，MRI显示肿瘤横截面面积缩小了18.5%；第69天，肿瘤横截面面积较输注前基线进一步缩小60.7%。在没有糖皮质激素或抗血管生成药物治疗的情况下，这种治疗反应仍继续有效，在最后评估时依然具有持久性（输注超150天后）。CSF样本细胞外囊泡RNA的纵向液体活检显示，EGFRvIII和EGFR拷贝数随时间减少；在治疗后样本中，拷贝数保持低于检测阈值。

患者3

57岁右利手女性，因出现数周单词查找困难症状并发作癫痫就诊，MRI提示左侧顶叶对比增强肿块，行开颅切除术，病理检查证实为GBM（IDH野生型，MGMT非甲基化），肿瘤EGFRvIII表达和EGFR拷贝数扩增阳性。该患者接受了放疗及TMZ化疗，因血小板下降而降低TMZ剂量。确诊6个月后，复查影像提示复发迹象。

该患者接受了二次开颅术以行开放性活检和Ommaya囊植入。复发手术时的组织分析提示EGFRvIII表达缺失，但荧光原位杂交（FISH）提示有野生型EGFR扩增的细胞核，并检测到EGFR转录本。输注前MRI再次提示广泛的复发肿瘤负荷。患者在出院后2周再次入院，经脑室导管输注10×10⁶个CAR阳性的CARv3-Team-E T细胞。单次输注后第5天，MRI提示肿瘤几乎完全消退，但输注后1个月内出现复发迹象。不同时间点的CSF样本细胞外囊泡RNA检查提示EGFRvIII和EGFR拷贝数低，而后无法检出。

相关性数据方面，3例患者均在输注后发热，在第2天达到热峰。有核细胞总体计数在输注后即刻增加，在第一周呈指数级下降，而后随时间逐渐下降。CAR阳性和TEAM阳性的T细胞在输注后CSF样本中暂时存在，但在第4周时下降，与同期的CSF炎性细胞因子环境的正常化对应。输注后2至3周之间的外周血中可检出CARv3-Team-E细胞，但仅是暂时性的。

3例患者的外周血CAR-T细胞绝对计数在第21天达到峰值。此时，患者1、2、3的血液中有表面结合TEAM的CAR阳性T细胞百分比分别为2.00%、0.64%和0.00%；相比之下，CSF样本中有表面结合TEAM的CAR阳性T细胞百分比分别是70.3%、17.6%和56.2%。这些数据进一步表明，CARv3-TEAM-E平台有可能在中枢神经系统中安全地针对野生型EGFR进行局部靶向治疗。

综上，这些数据支持进一步在临床试验中评估CARv3-TEAM-E T细胞疗法，并可能通过化疗预处理或增加额外的计划输注等增强策略来实现治疗有效的持久性。

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文章来源

Choi BD, Gerstner ER, Frigault MJ, et al. Intraventricular CARv3-TEAM-E T Cells in Recurrent Glioblastoma. N Engl J Med. Published online March 13, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2314390

二、作者自述

第一作者、美国麻省总医院脑肿瘤免疫学和免疫治疗中心副主任Bryan Choi博士表示，“这是一个关于实验室转化至临床治疗的故事。麻省总医院的实验室设计了一种新型细胞疗法，并在5年内转化至临床供患者使用，以满足迫切的需求。CAR-T平台彻底改变了我们治疗癌症患者的方式，但GBM等实体肿瘤的治疗仍具挑战性，因为不是所有的癌细胞都相同，瘤内细胞也有差异。我们的方法结合了两种治疗形式，使我们以更广泛、可能更有效的方式治疗GBM。”

共同第一作者、麻省总医院神经肿瘤医生Elizabeth Gerstner博士表示，“我们的研究显示，3例复发GBM患者对治疗有显著而快速的反应。目前的结果表明我们正在GBM的治疗中取得进步，但我们的目标不止于此。”

通讯作者、麻省总医院细胞免疫治疗项目负责人Marcela Maus博士表示，“我们大力投资于团队开发，从而使我们的免疫疗法创新从实验室转化至临床，并改变癌症患者的治疗模式。研究的结果令人兴奋，但这只是一个开始。这些结果告诉我们，在寻求改变GBM治疗前景的过程中，我们的道路是正确的。虽然我们尚未使患者痊愈，但我们敢于冲击这个目标。”

三、陈忠平教授和杨群英主任医师的权威解读

这项研究报告了复发GBM患者脑室内输注CARv3-Team-E T细胞的早期结果，是CARv3-Team-E T细胞的第一项人体试验。单次脑室内输注双靶点CARv3-TEAM-E T细胞后的几天内，患者的放射学检查提示治疗反应显著，其中2例患者的治疗反应是暂时的，1例患者（患者2）的治疗反应在短期随访（5个月）内仍具有持久性。

研究者提供了原理证据，表明可以使用CAR-T细胞靶向多种表面抗原，且EGFR是GBM免疫治疗的适当靶点，由CAR-T细胞分泌的TEAM也具有安全性。

这项研究表明，即使仅在脑室内输注单剂活性药物（如CAR-T细胞），也能获得或介导对抗浸润性、实质性GBM的活性。未来应进一步对CARv3-Team-E T细胞和加强治疗持久性的策略进行评估。

专家介绍

陈忠平教授

中山大学肿瘤防治中心

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心神经外科创科主任，胶质瘤单病种首席专家

中国名医百强榜“脑胶质瘤手术Top 10医生”

王忠诚神经外科医师奖（2006年学术奖）

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会（第一、二、五届）主任委员

中华医学会神经外科分会神经肿瘤专业委员会第一届委员

中国医师协会神经外科医师分会神经肿瘤专业委员会第一届委员

广东省/广州抗癌协会神经肿瘤专业委员会第一届主任委员

广东省神经外科学会第七、届八副主任委员

《Glioma》主编

杨群英主任医师

中山大学肿瘤防治中心

医学博士，主任医师，硕士生导师

中山大学附属肿瘤医院神经外科/神经肿瘤主诊教授，胶质瘤单病种专家组核心成员

新疆医科大学附属肿瘤医院神经外科名誉科室主任

广东省基层医药学会脑胶质瘤专委会主任委员

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员

中国医师协会脑胶质瘤专业委员会委员

中国医学同行评议神经肿瘤学委员会委员

中国神经科学学会神经肿瘤分会委员

广东省抗癌协会神经肿瘤专委会常委/儿童脑瘤学组副组长

广东省医疗行业协会神经外科管理分会常委

《医学参考报》神经肿瘤专刊常务编委

泛中南神经肿瘤联盟远程会诊负责人

M.D. Anderson癌症中心、香港中文大学访问学者

第十批中央和国家机关、中央企业优秀援疆干部人才

第九届“羊城好医师”

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