《Neuro-Oncology》2023年文献集萃（Ⅶ）：其他神经系统肿瘤研究

往期回顾

脑膜瘤

低风险脑膜瘤：NRG肿瘤学/RTOG0539的初步结果

Low-risk meningioma: Initial outcomes from NRG Oncology/RTOG 0539

C Leland Rogers, Stephanie L Pugh, Michael A Vogelbaum, Arie Perry, Lynn S Ashby ...

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 137–145, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac137

编译：冀培刚（唐都医院）

脑膜瘤已成为最常报告的原发性颅内肿瘤，其中大多数是良性的。过去，使用早期（WHO）标准，大约90%被定性为良性（1级）。然而，根据2007年、2016年和2021年WHO标准，大约70-75%的新诊断颅内脑膜瘤被确定为1级，2级约为20-25%，3级约为1-3%。脑膜瘤患者有多种治疗选择，包括观察，手术，放疗（RT）和立体定向放射外科。鉴于各种临床表现、机构偏好、患者个体化情况以及1级证据缺乏，WHO I级脑膜瘤的入路各不相同，增加了合作组试验相关的统一入选标准。该分析是国际合作组试验中低风险队列成功完成的首次发表。中危和高危亚组先前已经发表。本研究低风险被定义为单灶、新诊断的WHO 1级脑膜瘤、无论是全切或是次全切。

NRG肿瘤学RTOG0539为注册临床试验。纳入标准：年龄≥18岁、单灶、组织学为颅内脑膜瘤，排除颅外侵袭患者，体力状态0-1，无严重合并症及任何放疗史。纳入患者分为三组：组1（低危）、组2（中危）、组3（高危）。该试验于2009年6月19日启动，组1（目前的低风险队列）于2010年9月29日纳入完成。共纳入60例可评估患者，56例（93.3%）为GTR，4例（6.7%）为STR。

本研究结果前瞻性地验证了接受手术治疗的低风险脑膜瘤可获得高PFS和OS，但提出了关于STR后最佳治疗的问题，STR是一个可能受益于辅助治疗的亚群。

在高风险脑膜瘤应用多西他赛靶向治疗侵袭性甲基化基因谱并作为放疗增敏剂

Docetaxel targets aggressive methylation profiles and serves as a radiosensitizer in high-risk meningiomas

Mark W Youngblood , Anh N Tran , Wenxia Wang , Shejuan An…

Neuro Oncol. 2023;25(3):508-519. doi:10.1093/neuonc/noac206

编译：冀培刚（空军军医大学唐都医院）

脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，在美国每年的发病率约35000。脑膜瘤的风险随着年龄的增长（尤其是65岁以后）而增加，女性和黑人的发病率较高。在过去的20年中，脑膜瘤的总体患病率一直在上升。WHO将脑膜瘤分为3级，其中近80%为1级，18%为2级，2%为3级。但这种分级方案并不能准确预测患者的实际预后，因为许多脑膜瘤复发并导致严重的致残。即使接受放疗，高级别脑膜瘤的5年复发率也分别为50%（2级）和90%（3级）；而10年的总生存率则分别为53%和近0%。因为脑膜瘤起源于覆盖大脑的膜，而不是大脑本身，所以他们存在于血脑屏障之外。尽管这部分病变部分表现出实质浸润，但多数通过肿瘤的毗邻延伸，与弥漫性胶质瘤单细胞基础上的侵袭不同。脑膜瘤这些有利的生物学特征应该适合全身治疗，但标准治疗仍是最大程度安全切除，因肿瘤残余或WHO分级高导致肿瘤复发风险较高的肿瘤可给予放疗。虽然临床试验评估了多种针对脑膜瘤的药物，到目前为止，包括替莫唑胺、羟基脲、伊立替康，奥曲肽、依维莫司、受体酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和激素抑制剂等的结果均令人失望。目前尚无脑膜瘤的标准化疗方案。由于基因组DNA甲基化分析可以对脑膜瘤进行预后分层，来自美国芝加哥西北大学范伯格医学院神经外科的学者描述了基于与患者预后不良相关的肿瘤DNA甲基化特征，并试图确定是否有任何现有的化学疗法可能对具有高风险甲基化谱的脑膜瘤有效。使用先前发布的脑膜瘤甲基化谱数据集来筛选临床上显著的CpG甲基化事件和相关的细胞通路。基于这些结果，使用患者来源的脑膜瘤细胞系在体外和体内测试候选药物，包括与放疗联合的功效。

甲基化谱分析显示侵袭性脑膜瘤的明确分化方向，包括所有的高有丝分裂特征病例（NU02188，NU02098和NU02187），以及唯一的WHO 3级肿瘤（NU01855）。进一步甲基化谱分析提示多西他赛和雷洛昔芬为脑膜瘤治疗的候选药物，基于计算机模拟结果，多西他赛和雷洛昔芬的疗效在17种患者来源的脑膜瘤细胞培养物上进行了测试，除单个病例（NU02188）外，所有侵袭性甲基化基因谱病例均显示出对多西他赛的强烈反应（IC50<1.0nM）。该药物的抑制作用随肿瘤倍增时间而增加，在快速生长的病变中获益最大。雷洛昔芬在抑制脑膜瘤生长方面不如多西他赛有效，IC50范围为10.9μM至36.3μM，GI50值为12.3至37.2μM。虽然雷洛昔芬的Emax值非常低，但只有在高药物浓度下才能实现总生长抑制，这在临床中并不现实。多西他赛可能通过DNA损伤诱导脑膜瘤细胞凋亡，并可能与放射治疗产生额外的累加效应。多西他赛联合放射治疗增加了细胞凋亡标志物和双链DNA断裂，并且相对于单一治疗方式延长了植入脑膜瘤细胞小鼠的生存时间。

这些数据表明，多西他赛是一种对各种肿瘤有效的化疗药物，可能会增加高风险脑膜瘤对放射治疗（RT）的敏感性。鉴于FDA的批准及其众所周知的药代动力学和副作用，可能需要在高级别脑膜瘤和/或具有高风险甲基化特征的脑膜瘤中进行多西他赛同步放疗的临床试验。

脑膜瘤的影像组学分析系统综述

Application of radiomics to meningiomas: A systematic review

Ruchit V Patel , Shun Yao , Raymond Y Huang , Wenya Linda Bi

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1166-1176. doi: 10.1093/neuonc/noad028.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

采用影像组学对影像定量分析是无创评估肿瘤特征和指导临床决定的有力技术。我们系统查找了2021年12月20日前发表在Pubmed，Embase和Web of Science的关于脑膜瘤的影像分析。我们整理了文章的数据，并采用影像质量评分（RQS）评估了文章数据质量。RQS评估影像采集协议，模型建立/验证，数据可及性等，共包括16类别的打分，范围为-8到36。

共搜索到13371篇文章，经筛选最后纳入分析的有170篇文章共190次研究分析。这些研究对影像的分析分五个类别：肿瘤鉴定及切割（21%），神经疾病分类（54%），肿瘤分级（14%），特征对应（3%），以及预后划分（8%）。绝大多数文章（73%）的主要目标是模型的技术建立，而非临床应用（27%）。深度学习技术方法正逐渐被采纳。这些研究有50%采用的是机构数据，49%采用的是公共数据，68%的研究有验证组。在肿瘤鉴定和切割方面，影像模型的准确率为93.1±8.1%，Dice系数为88.8±7.9%。脑膜瘤鉴定的平均准确率为95.2±4.0%。肿瘤级别划分的平均AUC为0.85±0.08。与脑膜瘤的生物学特征的平均AUC为0.89±0.07。临床预后预测的平均AUC为0.83±0.08。总体来说研究的质量不高，170篇文章平均RQS为6.7±5.9，临床研究的QRS（8.3±6.6）高于技术研究（6.1±5.4）。总体来讲，关于脑膜瘤的影像组学研究有所增长，但关于预后预测等的复杂任务需要开展质量更高的研究，建立更全面的患者数据库，以及参与前瞻性临床试验。

高有丝分裂脑膜瘤DNA甲基化亚组具有不同的生物学和临床特征

Hypermitotic meningiomas harbor DNA methylation subgroups with distinct biological and clinical features

Abrar Choudhury , William C Chen , Calixto-Hope G Lucas , James C Bayley …

Neuro Oncol. 2023;25(3):520-530. doi:10.1093/neuonc/noac224

编译：冀培刚（空军军医大学唐都医院）

目前脑膜瘤的标准治疗仅限于手术和放疗。预测脑膜瘤结局的生物标记物在临床实践中并未得到广泛应用，许多回顾性研究报道了遗传、表观遗传或基因表达分型方案，这些方案揭示了脑膜瘤的生物学、结局或药物依赖性。大量的研究旨在阐明脑膜瘤生物学背景下的结局，但尚缺乏临床上易于使用的生物标记物共识。DNA甲基化分析为中枢神经系统肿瘤提供了可靠的分类。但脑膜瘤具有丰富的基因组拷贝数亚型（CNVs），标准的生物信息学方法并不能报道CNVs基因组位点准确的β甲基化值。来自美国旧金山加州大学放疗科和神经外科的学者发现脑膜瘤由Merlin完整、免疫富集或高有丝分裂DNA甲基化组组成，具有不同的生物学驱动因素、临床结果和治疗弱点。作者假设脑膜瘤DNA甲基化组学可能包含可以统一脑膜瘤生物学对比理论的亚组，结果显示高有丝分裂DNA甲基化组由增殖性和高代谢亚组组成，统一了最近文献中的不一致之处，并为最常见的原发性颅内肿瘤建立了共识结构。

为了验证这一点，本研究重新分析了脑膜瘤DNA甲基化谱（n=565）、RNA测序（n=502）、CNVs（n=565）或回顾性临床数据（n=565），这些数据来自1991年至2019年的2个独立国际机构接受脑膜瘤手术的综合随访患者。来自发现队列（n=200）的RNA测序揭示了FOXM1靶基因在2个高有丝分裂脑膜瘤亚组中的差异富集。FOXM1靶基因是脑膜瘤复发的生物标志物，可驱动细胞增殖和放疗抵抗。没有FOXM1靶基因富集的高有丝分裂脑膜瘤亚组通过驱动大分子代谢的基因表达程序来区分。在整合了201个肿瘤的多种分子方法后这些高有丝分裂性脑膜瘤亚组与Merlin完整和免疫富集肿瘤一起报道的增殖性或高代谢性脑膜瘤一致。使用发现队列构建了将脑膜瘤分为3组或2组加2个亚组，其正确率分别为97.9%（95%CI 89.2-99.9%，p＜2.2×10-16）或93.9%（95%CI 83.1-98.7，p＜2.2×10-16）。DNA甲基化谱分类显示，连续验证队列由33%的Merlin完整、41%的免疫富集和26%的高有丝分裂脑膜瘤组成，后者可进一步细分为19%的高代谢性脑膜瘤和7%的增殖性脑膜瘤。FOXM1靶基因富集于增殖性脑膜瘤，且与预后不良相关。Merlin完整脑膜瘤富含NF2表达，免疫富集、高代谢和增殖性脑膜瘤富含在CNV删除的NF2。

脑膜瘤DNA甲基化组或亚组的切除程度没有差异，但高代谢和增殖性DNA甲基化亚组在WHO 3级脑膜瘤中富集，临床结果不良。Merlin完整、免疫富集和高有丝分裂脑膜瘤的5年OS分别为90.9%，87.8%和64.5%，高代谢或增殖性脑膜瘤的5年OS分别为82.2%和21.8%。多变量Cox回归分析发现DNA甲基化亚组可独立预测了术后局部控制时间和OS。

本研究的关键点：1）脑膜瘤可分为3个DNA甲基化亚组；2）高有丝分裂亚组由增殖或高代谢亚组组成；3）脑膜瘤DNA甲基化分组精确预测预后。

蛋白酶体通路抑制剂作为NF2相关脑膜瘤和神经鞘瘤的潜在治疗方法

Proteasomal pathway inhibition as a potential therapy for NF2-associated meningioma and schwannoma

Srirupa Bhattacharyya and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 9, September 2023, Pages 1617–1630, doi: /10.1093/neuonc/noad037

编译：冀培刚（空军军医大学唐都医院）

2型神经纤维瘤病（NF2）是一种常染色体显性遗传疾病，由NF2肿瘤抑制基因的双等位基因失活突变引起。NF2与中枢和外周神经系统肿瘤相关，包括颅内和脊柱旁的神经鞘瘤(特别是前庭神经鞘瘤)和脑膜瘤。NF2缺失见于约50%的散发脑膜瘤，其为成人最常见的颅内肿瘤，尽管组织学大多数为良性，但经常多发且在接受标准手术或放疗后仍有复发倾向。之前的研究发现了NF2缺失导致的信号通路失调，并进行了NF2的临床试验，但仅显示出细胞抑制作用。因此，有必要为nf2相关的散发性脑膜瘤和神经鞘瘤确定更好的非侵入性治疗策略。利用高通量药物筛选数据分析，确定了一种针对泛素（Ub）-蛋白酶体通路（UPP）的药物亚群，是导致nf2缺陷脑膜瘤（MN）和雪旺氏细胞（SC）细胞毒性的潜在候选药物。UPP是由多亚基26S蛋白酶体组成的酶网络，负责调节包括细胞蛋白稳态在内的许多生物过程，以维持细胞存活和凋亡之间复杂的平衡。

近年来，UPP抑制剂作为治疗多种癌症的候选化合物受到了广泛的关注。本期研究采用候选UPP抑制剂ixazomib/MLN9708、pevonedistat/MLN4924和taku-243/MLN7243进行了研究。来自麻省总医院的Srirupa Bhattacharyya 等人采用人类原代和永生化脑膜瘤（MN）细胞系、CRISPR修饰的雪旺氏细胞（SCs）和小鼠Nf2雪旺氏细胞进行了剂量反应测试，基于流式细胞术的钙磷脂结合蛋白V和细胞周期分析，以及RNA测序来确定潜在的凋亡机制。并在原位NF2缺失脑膜瘤和神经鞘瘤模型中评估了体内疗效。

三种UPP抑制剂的测试结果显示ixazomib或taku-243能有效降低细胞活力和诱导凋亡，但pevonedistat不能。体外分析显示ixazomib或tak-243下调c-KIT和PDGFR的表达，以及E3泛素连接酶SKP2的表达，同时上调与内质网应力介导的展开蛋白应答（unfolded protein response, UPR）激活相关的基因。在小鼠体内治疗模型显示可延迟肿瘤生长，提示蛋白酶体通路抑制剂在偶发性NF2相关脑膜瘤和神经鞘瘤的治疗潜力。

本研究证实了蛋白酶体通路抑制剂在脑膜瘤和神经鞘瘤临床前模型中的有效性，并为这些药物作为有希望的新型NF2患者治疗选择奠定了基础。

神经鞘瘤

非典型神经纤维瘤（ANF）显示明确的表观遗传特征，与良性周围神经鞘瘤实体相似

Atypical neurofibromas reveal distinct epigenetic features with proximity to benign peripheral nerve sheath tumor entities

Catena Kresbach and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 9, September 2023, Pages 1644–1655, doi: /10.1093/neuonc/noad053

编译：冀培刚（空军军医大学唐都医院）

肿瘤易感综合征神经纤维瘤病1型（NF1）患者通常在雪旺氏细胞中NF1的第二等位基因失活后发生大量神经纤维瘤（NF）。肿瘤范围包括周围神经或神经干内的NF，称为神经内神经纤维瘤（IN），或涉及多个丛状神经纤维瘤（PN），以及发生局限性或弥漫性浸润病变的真皮神经纤维瘤（DN）。IN和PN可发生恶性转化为高度恶性的周围神经鞘肿瘤（MPNST），预后较差，需要完全切除手术以期获得潜在的治愈。NF向MPNST恶性转化的步骤包括细胞周期调节因子CDKN2A/B的早期丢失，随后是多梳抑制复合体2（PRC2）的突变。临床上，PN内结节性病变的增长或肿瘤每年快速增长≥20%，应引起对肿瘤转化为ANF或MPNST的关注。ANF的组织学特征已被反复讨论，WHO 2021版分型为ANF的诊断提供了明显改进的共识标准，需要2/4的标准：细胞异型性、细胞增生、神经纤维瘤结构缺失（H&E染色和/或CD34染色），以及有丝分裂计数>1有丝分裂/50个HPF和<3个有丝分裂/10个HPF。此外，纯合子CDKN2A/B缺失是NF向癌前或恶性转化的一个有价值的标记。虽然对ANF的认识在不断增加，但尚缺乏清晰的分子图谱来明确地识别和描述神经纤维瘤病变的恶性转化风险。

本期回顾了40例患者标本，依据WHO2021标准重新评估，并将其整体甲基化特征与其他周围神经鞘肿瘤进行比较。无监督分类和t-SNE分析显示36/40ANF簇为良性周围神经鞘肿瘤，与MPNST分离清楚。ANF在神经鞘瘤附近形成一个分子清晰的簇。与MPNST、神经鞘瘤和NF相比，该肿瘤具有频繁的CDKN2A/B杂合或纯合缺失，淋巴细胞浸润明显增多。少数ANF与神经纤维瘤、神经鞘瘤或MPNST紧密聚集，这就提出一个问题，单纯基于组织学特征的诊断是否可能会导致过度或低估这些病变的侵袭性。

本研究的数据表明，不同组织学形态的ANF显示出明显的表观遗传相似性，并聚集在接近良性周围神经鞘肿瘤实体。未来的研究应特别重视这种甲基化模式与临床结果的相关性。

本研究关键点：

1．大多数ANF病变表现出接近良性PNST的表观遗传特征。

2．ANF亚群形成一个独特的表观遗传簇，特征是频繁的CDKN2A/B缺失，大量的肿瘤浸润淋巴细胞以及相对良性的临床行为。

恶性周围神经鞘瘤的体外及体内试验中的精准诊疗

Ex vivo to in vivo model of malignant peripheral nerve sheath tumors for precision oncology

Alex T Larsson and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 11, November 2023, Pages 2044–2057, doi.org/10.1093/neuonc/noad097

恶性周围神经鞘肿瘤（MPNST）是一种侵袭性的软组织肉瘤，常发生在神经纤维瘤病1型（NF1）患者中。为了解决MPNST中新治疗药物的迫切需求，我们旨在建立一种能够准确捕获MPNST基因组多样性的3D体外模型，通过该模型能够以中等通量方式筛选药物，并在患者来源的异种移植（PDX）模型中进行验证。

对所有PDX-肿瘤配对进行基因组分析。选择PDX进行收获并组装成3D微组织。基于我们实验室以前的工作，我们对药物（曲贝替定、奥拉帕利和米尔达霉素）进行了3D微组织体外和体内评估。对于3D微组织研究，以细胞活力为终点进行评估（通过Zeiss Axio Observer）。对于PDX药物研究，每周测量两次肿瘤体积。进行批量RNA测序以鉴定细胞中富集的途径。我们开发了13种与NF1相关的MPNST-PDX，确认该模型具有NF1（100％）、SUZ12（85％）、EED（15％）、TP53（15％）、CDKN2A（85％）和8号染色体获得（77％）的突变或结构异常。我们将PDX成功组装成3D微组织，根据活力将其分类为健壮型（>90％在48h内保持活力）、良好型（>50％）和不可用型（<50％）。我们对“健壮”或“良好”微组织进行了药物反应评估，即MN-2、JH-2-002、JH-2-079-c和WU-225。体外药物反应预测体内药物反应，并且在选定的模型中观察到药物效应增强。这些数据支持成功建立一种代表人类条件的用于药物发现和MPNST生物学探索的新型3D平台。

贝伐单抗维持治疗儿童和成人NF2相关神经鞘瘤和进行性前庭神经鞘瘤的多中心，前瞻性，II期研究

Multicenter, prospective, phase II study of maintenance bevacizumab for children and adults with NF2-related schwannomatosis and progressive vestibular schwannoma

Scott R Plotkin and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 8, August 2023, Pages 1498–1506, doi: 10.1093/neuonc/noad066

编译：刘竞辉（空军军医大学唐都医院）

目前临床仍缺乏贝伐珠单抗维持治疗NF2相关神经鞘瘤（NF2-SWN）患者的前瞻性研究数据。本项前瞻性多中心II期临床研究中，作者评估了贝伐单抗维持性治疗NF2-SWN和因前庭神经鞘瘤（VS）导致听力损失的儿童和成人患者的有效性、安全性和耐受性。

在诱导治疗后，受试者每3周接受一次5mg/kg贝伐单抗治疗，持续18个月。监测受试者的听力、肿瘤大小、生活质量（QOL）的变化以及不良事件。听力损失被定义为与研究基线相比，单词识别分数（WRS）或纯音平均值在统计学上显着下降；肿瘤生长定义为与基线相比体积增加>20%。共20名NF2-SWN受试者（中位年龄23.5岁；范围12.5-62.5岁）目标耳听力损失（中位WRS 70%，范围2%-94%）接受贝伐珠单抗维持治疗。48周后目标耳的听力保持率为95%，72周后为89%，98周后为70%。48周目标肿瘤的稳定率为94%，72周为89%，98周为89%。NF2相关的生活质量在98周内保持稳定，同时耳鸣相关的不适有所减少。维持贝伐单抗的耐受性良好，只有3名参与者（15%）由于不良反应而停止治疗。结果表明维持贝伐单抗（每3周5mg/kg）与18个月随访期间的听力保持率和肿瘤稳定性相关。在该人群中没有发现与贝伐珠单抗相关的新的意外不良事件。

新型SOX10插入/缺失突变通过损害髓鞘基因程序的反式激活驱动神经鞘瘤的发生

Novel SOX10 indel mutations drive schwannomas through impaired transactivation of myelination gene programs

Erik A Williams and others

Neuro Oncol. 2023 Dec 8;25(12): 2221–2236, doi.org/10.1093/neuonc/noad121

神经鞘瘤是一种常见的外周神经鞘瘤，由于其在颅内和脊柱旁的固定位置，可导致严重的并发症。与许多实体肿瘤类似，神经鞘瘤和其他神经鞘肿瘤最初被认为是由于RAS生长因子信号通路的异常过度激活而发生的。在这里，我们试图进一步定义神经鞘瘤的分子发病机制。因此，我们推测Sox10插入突变通过阻碍未成熟施旺细胞的正确分化来驱动一种独特的神经鞘瘤亚型。

通过对96例神经鞘瘤进行基因组分析，我们在29%的散发性肿瘤中发现了SOX10基因的新型框内插入/缺失突变，这些肿瘤在已知的神经鞘肿瘤基因（包括NF1、NF2、LZTR1和SMARCB1）中均缺乏改变。这些indel突变聚集在HMG-box结构域的C末端，HMG-box结构域是SOX10转录因子的DNA结合基序，对施万细胞分化至关重要。源自非前庭脑神经（例如面神经、三叉神经、迷走神经）的神经鞘瘤富含SOX10突变，而绝大多数前庭神经鞘瘤具有NF2失活。DNA甲基化分析显示SOX10突变神经鞘瘤与含有NF2突变或SH3PXD2A-HTRA1融合的神经鞘瘤聚类在一起，表明SOX10 indel突变定义了一种新的神经鞘瘤分子亚型，而不是一种独特的神经鞘肿瘤实体。为了研究SOX10插入缺失突变促进神经鞘瘤发展的机制，我们用野生型SOX10或两种不同的肿瘤衍生插入突变体稳定转导人胎儿神经胶质细胞。

RNA测序显示，与野生型SOX10相比，两种SOX10 indel突变体均未能激活髓鞘形成和神经胶质分化基因程序的表达，包括编码成熟施旺细胞中主要外周髓磷脂蛋白的PMP2。电泳迁移率变动分析显示，插入缺失突变体保留了其与PMP2启动子中SOX10结合位点的DNA结合能力，而荧光素酶报告基因分析显示，野生型SOX10对PMP2启动子有反式激活，而突变体则不然。

综上所述，我们在29%的散发性神经鞘瘤中发现了一种新的复发性遗传事件，我们推测该事件通过髓鞘基因表达程序的反式激活受损导致未成熟施旺细胞的分化受阻来驱动神经鞘瘤的发展。

颅咽管瘤

成人颅咽管瘤的质子治疗：91例患者的单中心经验

Proton therapy for adult craniopharyngioma: Experience of a single institution in 91 consecutive patients

Arnaud Beddok , Nathaniel Scher , Claire Alapetite…

Neuro Oncol. 2023 Apr 6;25(4):710-719. doi: 10.1093/neuonc/noac210.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

成人颅咽管瘤是一类罕见的良性肿瘤，可发生多种并发症，目前对其治疗和随访的研究有限。我们开展了单中心的回顾性的研究，收集了2006-2018年间接受质子治疗的诊断为颅咽管瘤的18岁及以上的患者。晚期毒性定义为从诊断起至少18个月后出现的副反应。分别采用Kaplan-Meier和Cox回归分析对总生存期、局部无进展生存期和毒性进行了分析。

一共纳入了91名符合条件的患者，中位年龄为37岁（范围18-82岁），其中88名患者（97%）在手术后接受了质子治疗，64名患者（70.3%）质子治疗作为辅助治疗，27名患者（29.7%）在肿瘤复发时接受了质子治疗。有3名患者仅接受了质子治疗。治疗效果治疗后经过中位39个月的MRI随访，结果显示35.2%完全缓解，49.5%部分缓解，9.9%无明显变化。有5名患者局部肿瘤复发。对这5例患者复发情况的分析显示肿瘤复发部位位于总照射体积内。截至随访期末所有的患者均存活，5年局部无复发生存率为92.0%（95%CI：84.9-99.6%）。在质子治疗期间需要调整方案的患者局部复发率更高（P=0.084）。晚期毒性中最常出现的二级以上毒性是内分泌紊乱。在治疗前无症状的患者中，无一人出现听力下降，但4名（9.8%）患者发生视力变化，10名（11.3%）出现症状性的记忆力下降。肿瘤大的患者出现记忆力损害的机率更大（P=0.029）。

结论：颅咽管瘤患者接受质子治疗后的生存率结果很好，晚期毒性也可接受。需要进一步开展前瞻性的生存质量分析及神经认知研究以更好的确定迟发。

荷兰儿童颅咽管瘤队列研究的治疗与结果：集中护理后的初步结果

Treatment and outcome of the Dutch Childhood Craniopharyngioma Cohort study: First results after centralization of care

Jiska Van Schaik and others

Neuro Oncol. 2023 Dec 8;25(12): 2250–2261, doi.org/10.1093/neuonc/noad112

儿童颅咽管瘤（cCP）具有良好的生存率，但下丘脑功能障碍可能严重影响生活质量。本次研究评估荷兰cCP队列的治疗和下丘脑结果，并评估集中护理的效果。对2004年至2021年诊断的cCP患者纳入回顾性队列研究，对2018年5月集中护理前后的治疗特征和下丘脑结果进行了评估和比较。

回顾分析显示，共有87名cCP患者纳入研究，29.9%的患者进行了囊肿引流/开窗术，27.6%的患者进行了有限切除，16.1%的患者进行了接近完全切除，25.4%的患者进行了总切除（GTR）。46.0%的患者接受了放射治疗。中位随访6.5年后，24.7%患者出现下丘脑肥胖（HO），71.3%全垂体功能低下伴尿崩症。诊断时较高的BMI SDS和最后一次随访MRI时的Muller II级与超重/肥胖相关。在最后一次随访中，未切除范围与超重/肥胖之间存在关联。比较集中护理前后，GTR率保持相似，但BMI结果发生了变化；诊断后1年平均ΔBMI SDS从1.12（SD 1.15）降至0.81（SD 1.24），1年后HO从33.3%降至12.0%（p=0.067），2年后从28.6%降至6.7%（p=NS）。在本次研究的全国队列中，进行GTR的患者比例相对较低，并且随访时切除范围不再与HO相关。观察到自集中护理以来患者BMI有改善的趋势，这需要进一步探索。

淋巴瘤

大剂量甲氨蝶呤联合/不联合替莫唑胺全脑放疗治疗新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤的随机III期研究：JCOG1114C

Randomized phase III study of high-dose methotrexate and whole-brain radiotherapy with/without temozolomide for newly diagnosed primary CNS lymphoma: JCOG1114C

Kazuhiko Mishima , Ryo Nishikawa , Yoshitaka Narita , Junki Mizusawa…

Neuro Oncol. 2023 Apr 6;25(4):687-698. doi: 10.1093/neuonc/noac246.

编译：王樑（空军军医大学唐都医院）

本次研究主要为确定在使用大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）和全脑放疗（WBRT）治疗原发性PCNSL方案中加入替莫唑胺（TMZ）是否能提高生存率。

研究公开招募20-70岁的新诊断为PCNSL、免疫功能正常的患者。在使用HD-MTX治疗后，随机分为两组，A组WBRT（30Gy）±10Gy boost，B组WBRT±TMZ维持治疗2年。主要终点是总生存期（OS）。

结果显示，从2014年9月29日至2018年10月15日期间，共招募134名患者，其中122名被随机分配并分析。在中期分析中，A组的2年OS为86.8%（95%CI：72.5-94.0%），B组为71.4%（56.0-82.2%），HR风险比为2.18（95%CI：0.95-4.98），预测在最终结果B组治疗优越性的概率约为1.3%。由于结果无效，该研究提前终止。本次研究还分析了115个肿瘤中MGMT启动子甲基化的状态，结果显示MGMT启动子甲基化状态既不能预测TMZ反应，也不能预测TMZ反应。

CD19导向的嵌合抗原受体T细胞过继免疫治疗后原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤的神经毒性及管理

Neurotoxicity and management of primary and secondary central nervous system lymphoma after adoptive immunotherapy with CD19-directed chimeric antigen receptor T-cells

Philipp Karschnia and others

Neuro Oncol. 2023 Dec 8;25(12): 2239–2249, doi.org/10.1093/neuonc/noad118

靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）T细胞已被确立为治疗B细胞淋巴瘤的领先工程化T细胞疗法；然而，中枢神经系统（CNS）受累患者的数据有限。我们回顾性报告了马萨诸塞州总医院五年内对活动性CNS淋巴瘤患者进行45次连续CAR T细胞输注的CNS特异性毒性、治疗和CNS反应。

结果回顾了包括17名原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL；一名患者接受了两次CAR T细胞输注）患者和27名继发性中枢神经系统淋巴瘤（SCNSL）患者。19/45次输血（42.2%）后观察到轻度ICANS（1-2级），7/45次输血（15.6%）后观察到重度ICANS（3-4级）。SCNSL中检测到C反应蛋白（CRP）水平大幅增加且ICANS发生率较高。早期发烧和基线C反应蛋白水平与ICANS的发生相关。31例（68.9%）出现CNS缓解，其中18例（40.0%）CNS疾病完全缓解，持续时间中位数为11.4±4.5个月。淋巴细胞清除时的地塞米松剂量（但不是CAR T细胞输注时或之后）与CNS进展风险增加相关（每毫克/天的HR：1.16，p=0.031）。如果需要桥接治疗，则使用依鲁替尼可转化为良好的CNS无进展生存期（5个月与1个月，HR 0.28，CI 0.1-0.7；p=0.010）。CAR-T细胞在中枢神经系统淋巴瘤中表现出良好的抗肿瘤作用和良好的安全性。

垂体肿瘤

鞍区原发性乳头状上皮样瘤和垂体后叶肿瘤具有相似的遗传学特征，构成同一类神经肿瘤实体

Primary papillary epithelial tumor of the sella and posterior pituitary tumor show similar (epi) genetic features and constitute a single neuro-oncological entity

Jing Feng and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 8, August 2023, Pages 1487–1497, doi: 10.1093/neuonc/noad067

编译：刘竞辉（空军军医大学唐都医院）

背景："鞍区原发性乳头状上皮样瘤(PPETS）"是最近提出的一种位于蝶鞍的中枢神经系统罕见肿瘤实体。迄今为止，尚未对PPETS进行全面的分子研究和表观遗传学分析。

方法：在该项研究中，作者收集了5例PPETS，并与7例脉络丛乳头瘤（CPP）、7例中枢神经细胞瘤（CN）、15例垂体后叶肿瘤（PPT）进行比较，这15例PPT包括4例垂体细胞瘤（PC）、6例颗粒细胞瘤（GCT）和5例梭形细胞嗜酸细胞瘤（SCO）。

结果：所有5例PPETS病例都表现出良好的预后，免疫组化方面，PPETS肿瘤TTF1、EMA、AE1/AE3、MAP2和Vimentin呈阳性染色，但Syn、GFAP、CgA和S100呈阴性染色，并Ki-67呈低增殖表达。在对DNA甲基化数据的无监督层次聚类和t-SNE分析中，PPETS和PPT都形成了一个独特的集群，且与它们的组织学类型无关。然而，PPETS肿瘤并没有与脉络丛乳头瘤和中枢神经细胞瘤样本聚在一起。。当我们的样本被投射到脑肿瘤分类器的参考队列中时，也得到了类似的发现。PPETS和垂体后叶肿瘤有大致相似的染色体拷贝数改变。使用靶向二代测序没有检测到突变。

结论：虽然需要更多病例进一步阐明这些肿瘤的分子发病机制，但我们的研究结果表明，PPETS和PPT肿瘤可能构成同一类神经肿瘤实体。

脊索瘤

手术和质子放射治疗小儿颅底脊索瘤：204名患者的长期临床疗效

Surgery and proton radiation therapy for pediatric base of skull chordomas: Long-term clinical outcomes for 204 patients

Myrsini Ioakeim-Ioannidou and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 9, September 2023, Pages 1686–1697, doi: /10.1093/neuonc/noad068

编译：翟玉龙（空军军医大学唐都医院）

有关儿童颅底脊索瘤（BOS）临床疗效的数据非常有限。本研究报告了接受手术和质子放疗（PRT）治疗患者的疗效。作者回顾性分析了1981年至2021年期间，在同一家医疗机构对患有BOS脊索瘤的儿童患者进行了PRT或质子/光子联合疗法治疗的数据。研究终点包括总生存期（OS）、疾病特异性生存期（DSS）、无进展生存期（PFS）、无局部复发（LC）和无远处衰竭（DC）。在所有204名患者中，确诊时的中位年龄为11.1岁（1-21岁）。脊索瘤部位包括59%的上和/或中斜坡、36%的下斜坡、4%的颅颈交界处和1%的鼻腔。15人（7%）接受了RT前化疗。47人（23%）接受了PRT，157人（77%）接受了联合RT。总剂量中位数为76.7Gy（范围为59.3-83.3）。中位随访时间为10年（四分位间范围为5-16年），随访中共56例复发。中位OS和PFS分别为26年和25年，5年、10年和20年OS和PFS率分别为84%和74%、78%和69%以及64%和64%。进一步分析显示，低分化亚型、RT前影像学进展、较大的治疗体积和较低的斜坡位置是OS、PFS和LC较差的预后因素。副作用包括166名患者（80%）出现轻度/中度急性毒性反应，24名患者（12%）出现晚期毒性反应，4名患者（2%）出现放射相关性继发恶性肿瘤。本研究是目前报道的最大的一组BOS脊索瘤，包括儿童和/或成人。手术切除后的大剂量PRT疗效显著，晚期毒性较低。

脑转移瘤

肺腺癌脑转移的细胞起源和驱动因素——应用单细胞转录组学的研究

Single-cell transcriptomic analyses provide insights into the cellular origins and drivers of brain metastasis from lung adenocarcinoma

Zihao Wang and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 7, July 2023, Pages 1262–1274, doi: 10.1093/neuonc/noad017

编译：睢英万大海（山西医科大学第一附属医院）

脑转移瘤(Brain metastasis, BM)是最常见的颅内恶性肿瘤，约30%的实体瘤会发生颅内转移，其中以肺癌发病率最高，预后不良。因此，需要有效的早期识别方法，判别哪些肺癌患者更容易发生脑转移，使早期治疗成为可能。

通过11例LUAD原发肿瘤（PT）和10例BM样本单细胞转录组学特征来表征细胞结构，明确LUAD原发和转移样本的细胞构成完全不同，T细胞所占比例在PT中明显多于BM，而转移性ECs在BM中最多。

为了鉴定恶性细胞的克隆结构和细胞起源，利用interCNV算法分析PT和BM样本中的ECs。结果表明，BM样本中ECs的比例要远远高于PM样本。然后，利用进化系统发育树来显示PTs和脑转移瘤恶性细胞的肿瘤克隆和进化。PT样本中性细胞1q扩增的程度要远高于BM样本，而BM样本性细胞中的7p和7q扩增要远高于PM样本。基于恶性细胞转录组谱计算每个样本的多样性评分，发现PT组的多样性评分显著高于BM组，而PT中恶性细胞的比例（4.5%）明显低于BM。GSVA证实MYC靶点、PI3K/Akt/mTOR信号、上皮-间质转化和细胞代谢相关途径在BM的恶性ECs中显著激活。这些发现表明，BM中的ECs可能来源于7号染色体增加的PT亚克隆，并且转移到大脑的恶性细胞在进展和转移过程中也产生了更多新的CNV亚克隆。

为了进一步阐明ECs的细胞亚群及其在BM中的作用，我们将来自PT和BM样本的7064例恶性ECs（图4A）分为11个亚群，称为上皮细胞簇（ECs）0-10。基于拟时间顺序进行轨迹分析，发现PT和BM的ECs基本遵循相似的分化轨迹。进一步对集群EC2进行分析，得到了3个细胞状态，分为1根和2支。在GSVA基础上，进行分支表达建模分析，以鉴定三种状态下的分支依赖基因。通常，由于簇EC2中的肿瘤细胞经历了从祖细胞到两种不同细胞状态的可逆转换，这种可塑性可能揭示驱动BM的机制。因此，EC2细胞被定义为BMAECs。

我们通过明确ECs和聚类EC2的标记基因，然后将其交集作为BMAECs的标记基因，确定交叉的6个基因为BMAECs最具代表性的基因。最后，综合考虑S100A9蛋白的功能和前期实验结果，我们选择S100A9作为BMAECs的标记物。

为了验证BMAEC参与BM的意义，我们对30例LUAD PT样本、37例BM样本和33例NMPT样本中的BMAEC（S100A9）和EC（EPCAM）标记物进行IF共定位染色。表明，BMAEC比例在区分LUAD PT与BM和NMPT方面表现优异， AUC为0.806，灵敏度为70.0%，特异性为78.8%。根据最佳鉴别临界值，BMAEC比例>3.803%的LUAD患者，定义为BMAEC比例高，认为其BM风险较高。K-M生存分析显示，BMAEC比例高的LUAD患者无转移生存期明显较差。这些研究结果表明，BMAEC在未来脑转移的LUAD PT样本中丰度明显更高，BMAEC比例越高，患者发生脑转移的时间越早。

采用Logistic回归分析，基于499例TCGALUAD患者的大量RNA-seq数据计算BM指数，代表BMAEC的相对丰度。单因素和因素Cox回归分析表明，在TCGA-LUAD队列中，BM指数是OS和DFS的独立预后预测因子。K-M生存分析显示，BM指数高的患者OS和DFS明显较差。这些结果提示，BMAEC丰度较高的LUAD患者TNM分期较高，预后较差。

这项研究还有一些不足之处。1）虽然发现LUAD和BM之间的免疫微环境存在差异，但免疫细胞是否对LUAD脑转移有影响还需要进一步的研究。2）通过scRNA-seq数据确定了BM及其潜在标志物S100A9的细胞起源。然而，S100A9通常被认为是炎症细胞（如中性粒细胞或单核细胞）的标志物，明确区分S100A9阳性的肿瘤细胞和炎症细胞可能具有挑战性。3）纳入scRNA-seq的所有21个样本都是未经治疗的，这可能与现实情况不一致。

预测肺腺癌患者脑转移的新风险特征化方面的不同改变

A novel risk signature for predicting brain metastasis in patients with lung adenocarcinoma

Yanyan Zhao and others

Neuro Oncol. 2023 Dec 8;25(12): 2207–2220, doi.org/10.1093/neuonc/noad115

脑转移（BM）是肺癌的毁灭性后果。本研究旨在筛选预测BM的危险因素。方法利用体内BM临床前模型，建立了一系列具有不同转移能力的肺腺癌（LUAD）细胞亚群。

研究采用定量蛋白质组学分析筛选并鉴定亚群细胞间差异蛋白表达图谱。Q-PCR和Western-blot用于体外验证差异蛋白。在冷冻LUAD组织样本（n=81）中测量候选蛋白，并在独立的TMA队列（n=64）中进行验证。通过执行多元逻辑回归分析来建立列线图。结果定量蛋白质组学分析，qPCR和蛋白质印迹分析表明五基因特征可能是与BM相关的关键蛋白。多因素分析显示，BM的发生与年龄≤65岁、NES和ALDH6A1高表达有关。列线图显示训练集中受试者工作特征曲线（AUC）下的面积为 0.934（95%CI，0.881-0.988）。验证集显示出良好的区分度，AUC为0.719（95%CI，0.595-0.843）。

BM的发生与年龄≤65岁、NES、ALDH6A1高表达有关。列线图显示训练集中受试者工作特征曲线（AUC) 下的面积为0.934（95%CI，0.881-0.988）。验证集显示出良好的区分度，AUC为0.719（95%CI，0.595-0.843）。本研究建立了一种能够预测LUAD患者BM发生的工具。我们基于临床信息和蛋白质生物标志物的模型将有助于筛查BM高危人群中的患者，从而促进对这部分人群的预防干预。

DEBBRAH试验：德喜曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌脑转移治疗中的潜力

Trastuzumab deruxtecan in patients with central nervous system involvement from HER2-positive breast cancer: The DEBBRAH trial

José Manuel Pérez-García, Marta Vaz Batista, Patricia Cortez, Manuel Ruiz-Borrego, Juan Miguel Cejalvo ...

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 157–166, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac144

编译：程传东（安徽省立医院）

美国《Neuro-Oncology》发表西班牙巴塞罗那乳腺癌中心等机构共同开展的DEBBRAH试验研究结果，揭示了T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌（ABC）伴脑转移患者中的疗效和安全性，为新型ADC药物治疗乳腺癌伴脑转移提供了有力的循证支持。既往DESTINY-Breast01 和DESTINY-Breast03研究均证实了T-DXd在HER2阳性ABC患者中的颅内缓解和持久临床活性，但是这两项研究均排除了活动性脑转移患者。为了进一步探索T-DXd在乳腺癌伴活动性脑转移患者中的颅内活性，本研究开展了DEBBRAH试验，在HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌中包括稳定性、活动性或脑膜转移等多种脑部转移的患者中探索T-DXd的治疗潜力。

本研究进行5个队列的II期研究，5个队列分别为：①HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后的稳定性脑转移患者（队列1）；②HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌伴无症状未经治疗的脑转移患者（队列2）；③HER2阳性晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者（队列3）；④HER2低表达晚期乳腺癌，接受局部手术、SRS、和/或WBRT后，脑转移发生进展的患者（队列4）；⑤HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌脑膜转移患者。

总体而言，DEBBRAH研究结果的初步表明，T-DXd可能作为稳定性或活动性HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的一种有价值的治疗选择。更长时间的随访以及队列2、4和5的数据将进一步指导T-DXd在HER2阳性或HER2低表达晚期乳腺癌脑转移和/或脑膜转移患者中的使用，相关数据值得期待。

短期托吡酯治疗可预防乳腺癌脑转移辐射诱导的细胞毒性水肿

Short-term topiramate treatment prevents radiation-induced cytotoxic edema in preclinical models of breast-cancer brain metastasis

Maria J Contreras-Zárate and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1802–1814, doi.org/10.1093/neuonc/noad070

编译：王樑（空军军医大学唐都医院）

脑水肿是脑转移（BM）及相关治疗的常见并发症。细胞毒性水肿作为导致离子性水肿、血管源性水肿和脑肿胀的一系列过程中的第一步，其在BM期间辐射诱导的脑水肿中的作用尚不清楚。本研究旨在确定在乳腺癌脑转移（BCBM）的临床前模型中，与BM相关的辐射治疗是否会导致细胞毒性水肿，以及阻止水肿的后果。

通过体外和体内模型，我们测量辐射照射后的星形胶质细胞肿胀、跨电阻抗（TEER）和膜水通道蛋白4（AQP4）的表达。通过遗传和药理学方法抑制星形胶质细胞和癌细胞中的AQP4，以评估AQP4在星形胶质细胞肿胀和脑水摄取中的作用。使用一种阻断AQP4功能的抗癫痫药物（托吡酯）来预防BM模型中的细胞毒性水肿。

辐射照射后24小时内会出现辐射诱导的星形胶质细胞肿胀和短暂上调的AQP4。托吡酯减少了体外培养的星形胶质细胞中辐射诱导的星形胶质细胞肿胀和TEER的丧失。急性短期治疗（而不是持续给药）可以防止辐射诱导的脑水含量增加，并且在多种BCBM的临床前模型中没有促瘤作用。AQP4在临床BM和乳腺癌细胞系中表达，但针对AQP4的靶向治疗对癌细胞具有有限的直接促瘤或辐射保护作用，这可能影响其在临床中的应用。

对于脑转移患者，使用能够阻断AQP4功能的抗癫痫药物进行急性且短暂的预防性治疗，可以减少辐射诱导的背景：对于脑转移瘤（BrM）患者，接受放射治疗后局部复发的临床预测因素解释力有限。我们开发了一种基于DNA的BrM患者放射治疗疗效标志，以更好地描述复发风险。

鞘内注射曲妥珠单抗治疗Her2阳性乳腺癌伴软脑膜转移患者的II期临床试验

Phase II study of intrathecal administration of trastuzumab in patients with HER2-positive breast cancer with leptomeningeal metastasis

Florence Oberkampf , Maya Gutierrez , Olfa Trabelsi Grati

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):365-374. doi: 10.1093/neuonc/noac180.

编译：李佩静（中国科学院大学附属肿瘤医院）

HER2阳性乳腺癌（HER2+BC）患者发生中枢神经系统转移的几率是HER2阴性乳腺癌患者的两倍。发生软脑膜转移的患者预后极差，治疗选择非常有限。该II期试验旨在评估鞘内注射（IT）曲妥珠单抗治疗HER2+BC软脑膜转移（HER2+BC-LM）患者的疗效。

基于I期剂量递增试验，该II期试验曲妥珠单抗的推荐剂量为每周150mg。入组患者每周给予曲妥珠单抗，150mg，IT。主要终点为8周后的临床神经无进展生存期（LM-related-PFS）。次要终点为总生存期（OS）、毒性反应和生活质量（QoL）。共入组19例患者，16例（84%）合并脑转移，其中15例既往接受过脑放疗。所有患者既往均接受至少一线系统性抗Her2治疗。8周后，14例（74%）患者神经系统无进展，mLM-related-PFS为5.9个月，mOS为7.9个月。根据QLQ-C30和BN20量表，总体健康相关生活质量似乎保持不变，未观察到3级以上的毒性反应。该II期试验在临床神经反应和生活质量控制方面的发现证实，对于HER+BC-LM的患者，曲妥珠单抗鞘内注射是一种有价值的选择，值得进一步探索。

鞘内注射曲妥珠单抗治疗HER-2阳性脑膜转移癌的I/II期研究：安全性、疗效和脑脊液药代动力学

A phase I/II study of intrathecal trastuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive (HER2-positive) cancer with leptomeningeal metastases: Safety, efficacy, and cerebrospinal fluid pharmacokinetics

Priya U Kumthekar , Michael J Avram , Andrew B Lassman…

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):557-565. doi: 10.1093/neuonc/noac195.

编译：翟玉龙（空军军医大学唐都医院）

患有HER2癌症的患者CNS扩散的发生率很高，但不幸的是，靶向全身HER2受体的曲妥珠单抗难以穿透中枢神经系统。本研究的目的是确定鞘内注射曲妥珠单抗的最大耐受剂量及其对HER2阳性LMD患者的疗效。这项多中心研究招募了34名LMD患者参加鞘内注射曲妥珠单抗治疗患者的I/II期联合研究。在I期中允许任何HER2阳性癌症；II期仅限于HER2阳性的乳腺癌。鞘内曲妥珠单抗耐受性良好，每周两次80 mg时出现一次剂量限制性4级毒性（蛛网膜炎）。推荐的II期剂量为80 mg，鞘内注射，每周两次。26名80mg剂量水平的患者被纳入疗效评估：5名（19.2%）患者PR，13名（50.0%）患者SD，8名（30.8%）患者PD。第2阶段剂量治疗患者的总OS为8.3个月（95%可信区间5.2至19.6）。第二阶段HER2阳性乳腺癌患者的总OS为10.5个月（95%CI 5.2至20.9）。然而，在同时全身服用曲妥珠单抗的情况下，药代动力学（PK）研究有限，在重复给药的情况下确实显示出稳定的CSF浓度，这表明曲妥珠单抗不会以毒性浓度在CSF中积累。这项研究表明，鞘内注射曲妥珠单抗治疗HER阳性LMD患者有可能改善其预后，同时对患者保持安全和良好的耐受性。

乳腺癌与非乳腺癌患者软脑膜病的发生率及预后

Incidence proportion and prognosis of leptomeningeal disease among patients with breast vs. non-breast primaries

Nayan Lamba , Daniel N Cagney , Paul J Catalano…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):973-983. doi: 10.1093/neuonc/noac249.

编译：段厚州万大海（山西医科大学第一附属医院）

肿瘤性软脑膜病（LMD）由于评判标准不一，其发病率尚不明确。而且预后不佳，随访评估困难，很少能够完成关于LMD的临床试验。先前的小规模研究表明，LMD在乳腺癌脑转移患者中较为常见，且预后相对于其他脑转移瘤所致LMD较好，为证实这些结论，验证此类患者作为LMD临床试验的可能性，作者回顾了2411名脑转移瘤患者，采用对数秩检验和COX模型比较乳腺癌和非乳腺癌脑转移患者的预后。

乳腺癌脑转移患者的LMD发生率以及随后进展为LMD的风险显著高于非乳腺癌脑转移患者。乳腺癌LMD组患者的中位生存期为5.2个月，长于非乳腺癌组；并且在乳腺癌LMD组中，激素受体阳性/HER2阴性、HER2+和三阴性患者的中位生存期分别为7.1、5.7、2.4个月。对所有LMD患者的全因死亡率的COX回归分析表明，原发于乳腺癌与降低全因死亡率有关。乳腺癌LMD患者相较于其他肿瘤性LMD预后更好，且激素受体阳性/HER2阴性、HER2+预后较好。因此，乳腺癌LMD人群可能是研究此类疾病的理想人群。

基因组评分预测接受放射治疗的脑转移瘤患者局部控制

A genomic score to predict local control among patients with brain metastases managed with radiation

Nayan Lamba and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 10, October 2023, Pages 1815–1827, doi.org/10.1093/neuonc/noad098

编译：郜彩斌（宁夏医科大学总医院）

在接受放射治疗的脑转移瘤（BrM）患者中，局部复发的临床预测因素解释力有限。为了更好地描述复发风险，我们开发了一种基于DNA的放射治疗疗效标志。在这项研究中，研究人员试图通过开发一个基于DNA的预测评分来改善对脑转移患者放射治疗后局部复发的预测。

方法：我们确定了570名在2013-2020年间于布莱根妇女医院/丹娜法伯癌症研究所接受全脑（WBRT）或立体定向放射治疗的1487例BrM患者，这些患者有可用的NGS检测信息（OncoPanel）。我们利用Fine/Gray的竞争风险回归，分析可能具有生物学意义体细胞84个基因的改变，比较每个转移灶级别的局部复发率。在确定了与局部复发风险相关的基因后，研究人员使用了一个阈值（q值≤0.10）来选择用于开发预测评分的基因。这个“脑放射预测评分”（Brain-RPS）是基于这些选定基因的变异情况计算得出的，旨在提供一种更准确的方法来预测接受放射治疗的BrM患者的局部复发风险。

结果：在1487个BrM中，367个（24.6%）具有至少一个基因的体细胞改变。在多变量分析中，与局部复发相关的基因体细胞改变包括TP53、ATRX、BRAF和EGFR。基于这些基因的评分（Brain-RPS）能够有效地预测局部控制，并且其预测能力优于临床变量。

结论：这种一种基于DNA的预测评分（Brain-RPS），它可以预测接受放射治疗的BrM患者的局部控制。这种评分可能为临床医生提供额外的信息，以更好地了解患者的疾病过程和预后，并指导治疗方案的选择。然而，需要在更大的患者队列中进行验证以确认其有效性。

计算机辅助检测脑转移瘤的假阴性和假阳性结果：一项多中心、多判定者研究的二次分析

False-negative and false-positive outcomes of computer-aided detection on brain metastasis: Secondary analysis of a multicenter, multireader study

Xiao Luo , Yadi Yang , Shaohan Yin, Hui Li…

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):544-556. doi: 10.1093/neuonc/noac192.

编译：翟玉龙（空军军医大学唐都医院）

在脑转移瘤的计算机辅助检测中，很少对错误进行评估。本研究旨在分析脑转移检测系统（BMDS）和判定者产生的假阴性（FNs）和假阳性（FP）。作者开发了一种基于深度学习的BMDS，并在一项多中心、多判定者研究中进行了前瞻性验证。特设二次分析仅限于前瞻性参与者（148例有1066例脑转移，152例正常对照）。三名受训人员和三名经验丰富的放射科医生在不使用和使用BMDS的情况下读取MRI图像。使用二元逻辑回归分析BMDS和每位判定者的患者FNs和FP数、FOM值以及与FNs相关的病变特征。对于判定者来说，体积小、数量多、形状不规则、信号强度低且位于非脑表面的病变与FNs相关。小的、不规则的和坏死的病变在BMDS的FNs中更常见。对于BMDS和判定者来说，FP主要是由小血管引起的。尽管检测性能有所提高，但放射科医生，尤其是经验不足的放射科医生应注意增强程度较低的FP和小病变。

与常规PCI治疗相比，海马保护的PCI（HA-PCI）治疗小细胞肺癌可减少海马萎缩

Hippocampal avoidance prophylactic cranial irradiation (HA-PCI) for small cell lung cancer reduces hippocampal atrophy compared to conventional PCI

Michiel B de Ruiter, Paul F C Groot, Sabine Deprez, Pim Pullens, Stefan Sunaert ...

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 1, January 2023, Pages 167–176, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac148

编译：周杰（西南医科大学附属医院）

既往相关研究表明，减少对大脑海马区的辐射剂量的海马保护的预防性全脑照射（HA-PCI）可以避免认知功能下降。然而，目前没有相关研究表明是否通过这种方式缓解了海马萎缩。

因此，研究者进行了一项多中心随机3期试验（NCT01780675）捕获了高质量的研究性MRI图像。评估全脑照射4个月后（纳入患者分为57例接受海马保护预防性全脑照射（HA-PCI）的患者和46例接受没有海马保护的预防性全脑照射（PCI）的患者）以及12个月后（纳入患者分为28例接受HA-PCI的患者和27例接受PCI的患者）的海马萎缩情况。此外我们还研究了患者脑损伤的多模态指数。通过霍普金斯听觉词语学习测试修订版（HVLT-R）评估纳入患者的记忆。明确HA-PCI是否能减少海马萎缩。此外，我们还评估了HA-PCI对其他脑区的神经毒性。最后，我们评估了海马萎缩和脑神经毒性与记忆衰退的关系。

研究结果表明，与预防性全脑照射（PCI）相比，海马保护的预防性全脑照射（HA-PCI）在第4个月和第12个月时都减少了海马萎缩。两种类型的放射治疗都与大量的脑损伤有相关性。然而，我们并没有证据证明HA-PCI放射治疗后的过度脑损伤与PCI的相关性。根据霍普金斯听觉词语学习测试修订版（HVLT-R）的测试，纳入患者的记忆衰退与海马萎缩并无联系。关于HA-PCI的实用性仍存在于争论之中。

一项脑转移瘤放射治疗后循环肿瘤标志物与认知能力关系的研究

Association of circulating markers with cognitive decline after radiation therapy for brain metastasis

Kristin Huntoon , S Keith Anderson , Karla V Ballman…

Neuro Oncol. 2023 Jun 2;25(6):1123-1131. doi: 10.1093/neuonc/noac262.

编译：王樑（空军军医大学附属唐都医院）

本研究为一项比较立体定向放射外科[SRS]与全脑放射治疗[WBRT]在单发脑转移瘤手术后长期影响的III 期试验（NCT01372774）。研究发现WBRT比SRS更容易出现认知功能下降。本试验的次要终点，也是本文二次分析的主要目的，是观察与脑转移放疗后认知障碍相关的基线生物标志物变化。

研究回顾性分析已完成的随机临床试验中前瞻性收集的样本，患者每3个月提供一次血液样本，通过基因分型和ELISA酶联免疫吸附反应观察生物标记物变化，分析变化与认知障碍表现之间的关系。

经过研究发现，APOE基因型和相关蛋白质的血清水平都与辐射诱导的神经认知能力下降相关。APOE基因型与3个月时的神经认知障碍无关。然而，基线时血清 ApoJ、ApoE或ApoA蛋白水平低（P<.01）和较高的Aβ淀粉样蛋白水平（P=0.48）表明 SRS 后42个月的神经认知能力下降的可能性更大，而较低的ApoJ水平与 WBRT 后下降相关（P=.048）。

研究认为，对于治疗前已检出以上血清标志物的患者，应告知放射相关的神经认知功能减退风险。

黑色素瘤

黑色素瘤脑转移肿瘤细胞独特的生长模式和RAC1信号通路

A distinct pattern of growth and RAC1 signaling in melanoma brain metastasis cells

Ioana Stejerean-Todoran , Phyllis A Gimotty , Andrea Watters…

Neuro Oncol. 2023 Apr 6;25(4):674-686. doi: 10.1093/neuonc/noac212.

编译：王樑（空军军医大学唐都医院）

脑转移黑色素瘤是最致命的并发症之一，超过50%的黑色素瘤患者出现脑转移。目前针对系统性黑色素瘤的治疗方法包括免疫疗法、靶向治疗或联合治疗，也包括脑转移后手术和放疗治疗。即使已有诸多治疗方法，脑转移患者的死亡和耐药的风险仍然很高，其原因可能包括血脑屏障、遗传和免疫异质性，以及脑部微环境。此研究目的是建立新的黑色素瘤脑转移疾病模型。

本次研究主要通过DNA测序、反相蛋白微阵列、蛋白质表达分析及体内体外功能研究，分析颅内转移病灶肿瘤细胞（melanoma brain metastasis，MBM)和颅外病灶细胞在生长模式和信号通路方面的差异。

研究发现，颅内MBM细胞的遗传异质性并不高，但是体外功能研究中，MBM细胞具有较低的增殖率以及与增殖相关的特异性蛋白表达模式。MBM细胞RAC1蛋白表达水平更高，激活RAC1-PAK1-JNK1信号通路；敲除RAC1基因或使用小分子抑制剂可降低MBM细胞的侵袭性，而体内功能实验敲除RAC1后肿瘤体积缩小，肿瘤生长迟缓。同时，与颅外病灶的细胞株相比，向颅内转移的MBM细胞在胰岛素或脑源性因子作用下，其高水平的RAC1表达可能会导致更多肿瘤增殖，粘附和转移。RAC1/PAK1/JNK1信号在黑色素瘤脑转移细胞中有活性，可能会为设计靶向治疗方案提供帮助。

黑色素瘤脑转移患者预后和生存因素的变化

Changes in outcomes and factors associated with survival in melanoma patients with brain metastases

Merve Hasanov and others

Neuro-Oncology, Volume 25, Issue 7, July 2023, Pages 1310–1320, doi: 10.1093/neuonc/noac251

编译：王樑（空军军医大学唐都医院）

黑色素瘤是所有实体瘤中枢神经系统转移率最高的肿瘤之一。大约 40-60% 的转移性黑色素瘤患者发生黑色素瘤脑转移（MBM）。MBM与发病率和死亡率显著相关，从历史上看，MBM的主要治疗方法是手术和/或放疗。然而，MBM患者的治疗方法在过去十年中不断发展，包括使用纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药治疗，以及伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合免疫疗法。40-50%的皮肤黑色素瘤携带BRAF V600突变，可选用的靶向治疗包括BRAF抑制剂单药治疗，在很大程度上该方案已被MEK抑制剂的联合方案（达拉非尼和曲美替尼；维莫非尼和考比替尼）所取代。基于立体定向放射外科（SRS）的技术进步，CNS定向放疗的使用也有所改善。

从既往来看，诊断MBM患者的中位总生存期（OS）为4-6个月。认识到 MBM 对预后的影响后，美国癌症联合委员会（AJCC）在第8版黑色素瘤分期指南完善了远处转移患者的分类方法，将具有中枢神经系统转移的患者类型新增M1D作为新的M目录，根据血清乳酸脱氢酶（LDH）水平是否升高进一步分层。此前的研究已经确定了与OS恶化相关的几个因素，包括无法控制的颅外疾病、体能状态差、年龄较大，大于3 个MBM损伤和血清LDH升高。

本次研究回顾了2009年1月1日至2013年12月31日（前阶段PE）和2014年1月11日至2018年12月30日（现阶段CE）共计791名在美国德克萨斯大学MD Anderson癌症中心就诊的MBM患者（PE，n=332；CE，n=459），主要分析OS改善以及与OS相关的因素的变化。初始治疗定义为在MBM诊断后6周内开始治疗，如果患者患有葡萄膜或黏膜黑色素瘤、合并非黑色素瘤恶性肿瘤、或在其他机构进行MBM的初始治疗，或在诊断为MBM后治疗开始之前的影像学资料无法进行审查则排除患者。

分析后发现，MBM患者诊断后中位OS为10.3个月（95%CI，8.9-12.4），前阶段与现阶段OS相比有所改善（14.4与10.3个月，P<.001）。不同阶段患者在性别或原发性肿瘤特征上没有显着差异，BRAF的患病率V600突变相似（PE，46%；CE，45%），不同阶段大约 50% 的患者在MBM诊断后的前六周接受了多种治疗方式。从 MBM 诊断开始的一年和两年OS率分别在前阶段患者中为 45% 和 27%，在现阶段患者中分别为56%和39%。分析与与总生存期相关因素的单变量和多变量，只有血清乳酸脱氢酶（LDH）变化在两种队列中具有统计学意义PE（HR，1.8；95%CI，1.24–2.75；P=0.002) CE（HR，2.0；95%CI，1.43–2.78；P<0 .001）. 血清LDH升高是PE和CE患者OS恶化的唯一因素。

现阶段MBM患者生存相关的因素包括患者年龄、既往免疫治疗、软脑膜疾病、MBM损伤和全脑放射治疗。通过递归划分分析（RPA），可以看到在前阶段队列中，与OS恶化相关的最重要因素是存在颅外疾病和MBM损伤数量。在现阶段队列中，最重要的影响因素是LDH升高和MBM发生前已接受免疫治疗。

图2 MBM诊断后与OS相关的因素的相对重要性

为了进一步分析现阶段MBM患者的结果，我们根据RPA确定的因素对CE患者进行了分层，第一层以相对重要性百分比最高的因素，MBM诊断时的LDH水平来判读，对于LDH升高的人群，第二层评估MBM损伤数量。如果患者MBM损伤数量>3 ，最后的分层逻辑为诊断原发性黑色素瘤到诊断MBM诊断的间隔时间。总体而言，LDH升高、>3MBM和从原发性黑色素瘤到诊断MBM<51个月的患者表现出最差的OS。

这些信息可以为当代患者管理和临床研究提供信息。

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