胶质母细胞瘤（GBM）具有显著的肿瘤内和肿瘤间异质性，尤其在复发阶段，治疗选择十分有限。除肿瘤细胞本身外，复发GBM的肿瘤微环境呈高度免疫抑制状态，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）占切除肿瘤组织的较大比例，参与介导肿瘤进展和治疗抵抗。如何同时克服肿瘤异质性、重塑免疫抑制微环境，是GBM细胞治疗亟待解决的关键难题。

2026年5月13日，加拿大麦克马斯特大学的研究团队在《Science Translational Medicine》（IF：15.6）发表研究（doi：10.1126/scitranslmed.aea8381），通过多组学分析证实，尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR/CD87）在复发GBM中高表达，并进一步开发了靶向uPAR的CAR-T细胞，在临床前模型中不仅能够杀伤GBM肿瘤细胞，还能够同时靶向肿瘤微环境中的巨噬细胞，实现肿瘤细胞与微环境双重干预。

研究团队首先对患者来源的原发及复发GBM样本开展RNA测序和N-糖蛋白组学分析，发现编码uPAR的PLAUR基因在GBM中表达，并在复发阶段中表达进一步上调。CGGA数据库分析同样显示，不同级别胶质瘤复发后PLAUR表达均显著升高，PLAUR高表达还与较差的生存预后相关。更重要的是，uPAR并不只存在于肿瘤细胞。研究者从患者肿瘤样本中分离髓系细胞后发现，uPAR通常表达于90%以上的TAM。与此同时，正常组织微阵列分析显示，uPAR在多数正常人体组织中表达较低，提示其可能具有一定的靶向选择性。因此，uPAR可能提供一个同时覆盖脑肿瘤起始细胞（BTIC）和免疫抑制性微环境的治疗切入点。

进一步通过CRISPR-Cas9敲除PLAUR基因后，GBM细胞的成球、自我更新、增殖和侵袭能力均受到抑制；在患者来源异种移植模型中，敲除PLAUR显著降低肿瘤负荷并延长动物生存，提示uPAR并非仅是一个肿瘤表面标志物，还可能参与GBM的恶性生物学过程。

基于上述发现，研究团队开发了针对uPAR的骆驼科单域抗体（sdAb），并选择高亲和力XUp10构建第二代uPAR CAR-T。体外实验显示，uPAR CAR-T在低至0.5∶1的效靶比下，即可对原发及复发GBM细胞产生明显细胞毒作用，同时能够杀伤M2样巨噬细胞。这一作用在体内模型中进一步得到验证。在两种患者来源复发GBM异种移植模型中，对照组中位生存期分别为35天和34.5天，而uPAR CAR-T治疗组动物生存分别延长至85天和104天的实验终点，同时伴随肿瘤负荷下降。研究还进一步构建GBM细胞与M2样巨噬细胞共移植模型，结果证实了uPAR CAR-T同时作用于肿瘤细胞及肿瘤支持性巨噬细胞的潜力。

研究通讯作者、加拿大麦克马斯特大学Sheila Singh教授表示：“胶质母细胞瘤迫切需要新的治疗手段。过去20余年，其标准治疗模式总体变化有限，而这种疾病至今仍具有极高的致死性。这项研究反映了当前肿瘤研究的一个更广泛趋势：uPAR正在成为多个难治性肿瘤共同关注的潜在治疗靶点。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心和美国哥伦比亚大学的研究团队近期也分别在肺癌和胰腺癌研究中关注到uPAR的治疗价值。随着不同瘤种的研究逐渐汇聚于这一靶点，相关团队正进一步探索跨癌种合作，希望推动针对uPAR的新型治疗策略，为多种难治性肿瘤提供新的治疗可能。”