胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的原发性脑肿瘤，中位生存期仅约15个月，数十年来治疗进展极为有限。尽管免疫检查点抑制剂在多种实体瘤中取得突破，但在GBM中却屡遭失败，根源在于其独特的“冷”肿瘤微环境——低肿瘤突变负荷、MHC-I下调、T细胞浸润稀少且功能耗竭，以及大量免疫抑制性髓系细胞浸润。此外，系统性细胞因子治疗（如IL-2）因血脑屏障穿透差、剂量限制性毒性和调节性T细胞活化等问题而举步维艰。

美国生物技术公司Kopra Bio开发的KB-516正是基于这一理念设计的新型病毒免疫疗法。其核心是一种复制型逆转录病毒载体，携带编码IL-15超激动剂RLI的转基因。该病毒在改造后具有高度肿瘤选择性：它优先感染分裂旺盛的肿瘤细胞，并在其中高效复制，而对静息的正常神经元几乎无影响；同时，病毒在肿瘤内局部扩散，将大量肿瘤细胞转变为持续分泌RLI的“生物工厂”。RLI是一种工程化的IL-15/IL-15受体融合蛋白，相较于天然IL-15，其稳定性更好，能直接激活CD8⁺T细胞和NK细胞，促进其增殖、存活和细胞毒功能，并且不会像IL-2那样诱导调节性T细胞扩增。单次颅内注射后，KB-516在局部产生高浓度免疫刺激信号，招募并扩增抗肿瘤淋巴细胞，同时上调肿瘤细胞和抗原提呈细胞上的MHC-I表达，将原本免疫忽视的“冷”肿瘤转变为炎症活跃的“热”肿瘤，并诱导系统性免疫记忆。

临床前研究在两种低免疫原性的原位GBM小鼠模型（SB28和Tu2449）中验证了上述机制。单药治疗显著抑制肿瘤生长并延长生存期，其中Tu2449模型长期生存率超过90%，且治愈小鼠对侧再接种肿瘤后表现出排斥反应，证实了免疫记忆的形成。机制研究表明，治疗效应高度依赖CD4⁺和CD8⁺T细胞。值得注意的是，当RRV-RLI与GBM标准化疗替莫唑胺联合使用时，生存获益进一步提升。单细胞测序和T细胞受体测序显示，联合治疗增强了T细胞和NKT细胞的细胞毒性基因表达，降低了耗竭标志物水平，并显著扩增了T细胞克隆，且这些克隆并非针对病毒载体本身，而是指向肿瘤抗原，提示联合治疗通过化疗诱导的肿瘤死亡释放更多抗原，与病毒局部刺激形成互补，放大了特异性免疫应答。相关研究成果已于2026年5月19日正式发表在《Nature Communications》（IF：18.1）（doi：10.1038/s41467-026-72746-5）。

在管线推进方面，2025年10月，Kopra Bio与沙特费萨尔国王专科医院及研究中心（KFSHRC）签署为期三年的战略备忘录，计划合作完成IND-enabling研究、临床级载体生产、向美国FDA和沙特FDA提交监管申请，并在KFSHRC率先启动复发GBM的Phase 1/2a首次人体临床试验，同时建立技术转移和本地生产能力。这一国际合作不仅提供了临床资源，也为后续全球多中心试验奠定了基础。

2026年3月2日，KB-516获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格认定，用于治疗恶性胶质瘤。KB-516从实验室走向临床的转化路径进一步明朗。若早期试验能重现其免疫重塑效果，这一疗法不仅有望成为GBM免疫治疗的首个突破，还将为其他免疫耐受型实体瘤提供可复制的治疗范式。