胶质母细胞瘤（GBM）是最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤。流行病学数据显示，男性患者的发病率更高，预后更差。长期以来，肿瘤生物学中的性别差异被认为与性激素（如雄激素）及性染色体密切相关。在多数非生殖系统肿瘤（如膀胱癌、结直肠癌、前列腺癌）中，雄激素信号通常通过诱导T细胞耗竭、抑制抗肿瘤免疫，发挥促进肿瘤进展的作用。因此，雄激素剥夺疗法联合免疫检查点抑制剂已成为一种有前景的治疗策略。

然而，大脑是一个特殊的免疫微环境，血脑屏障、小胶质细胞等固有免疫成分显著区别于外周器官。雄激素在大脑性别分化中起关键作用，但其在脑肿瘤免疫中的功能远未阐明。

一项发表于《Nature》（IF：48.5/Q1）的研究（doi：10.1038/s41586-026-10451-5）由美国克利夫兰诊所联合多家机构完成，首次揭示雄激素在脑胶质母细胞瘤中具有出人意料的抑瘤作用，其缺失反而通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴加速肿瘤生长。该研究颠覆了“雄激素普遍促进肿瘤”的传统观点，不仅为GBM性别差异提供了全新机制解释，也强调了在脑肿瘤免疫治疗中必须将性别及神经内分泌调控作为关键生物学变量纳入考虑。

研究者采用多种同源小鼠GBM模型（SB28、GL261等）、基因工程模型及免疫缺陷鼠，通过去势手术、雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺或外源性睾酮补充调控雄激素信号。结果显示，去势雄性小鼠颅内肿瘤生长显著加速、生存期缩短且凋亡减少；而外源性睾酮可逆转此效应。令人意外的是，在皮下移植模型中，去势反而抑制肿瘤生长，提示该效应具有器官特异性。临床数据验证也支持这一发现：基于SEER-Medicare数据库的分析显示，≥65岁男性GBM患者中，接受睾酮补充联合替莫唑胺治疗者中位总生存期（16个月）显著优于单用替莫唑胺者（12个月），死亡风险降低约34-38%。

机制上，去势并未直接改变肿瘤细胞增殖，而是诱导系统性T细胞功能障碍。流式细胞术显示，去势小鼠脑内及外周淋巴器官中CD4⁺和CD8⁺T细胞产生IFNγ和TNF的能力显著下降，而Rag1⁻/⁻（缺乏T/B细胞）小鼠中去势不再影响生存，证实适应性免疫是关键中介。进一步研究发现，去势荷瘤小鼠血清中糖皮质激素（皮质酮）及上游ACTH水平显著升高，且阻断糖皮质激素受体（GR）可逆转去势导致的生存缩短。条件性基因敲除揭示，GR信号通过髓系细胞（而非T细胞或Treg）介导免疫抑制：髓系特异性GR敲除完全消除去势的促肿瘤效应。

下丘脑转录组与磷酸化蛋白组分析表明，去势荷瘤小鼠下丘脑中IL-1β和TNF信号通路显著增强。敲除IL-1受体或TNF受体，或使用中和抗体阻断IL-1β，均可消除去势引起的ACTH升高及生存期缩短。小胶质细胞是这一神经炎症的关键来源，空间转录组显示去势小鼠肿瘤区域IBA1⁺细胞中NLRP3炎症小体通路显著活化。体外实验中，二氢睾酮处理可直接抑制巨噬细胞ASC斑点形成及IL-1β分泌；体内去势则增加小胶质细胞中ASC斑点及cleaved caspase-1水平。综上，雄激素通过抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体介导的神经炎症，阻断HPA轴过度激活，从而维持抗肿瘤T细胞功能；雄激素缺失则触发神经炎症-HPA轴正反馈，导致免疫抑制和肿瘤加速生长。

研究通讯作者、克利夫兰诊所脑肿瘤中心科学主任Justin Lathia教授表示：“大脑在进化过程中形成了屏障，不仅阻止外界物质进入，也会限制来自身体其他部位的免疫细胞。大脑是一个精密的组织，通常不希望发生剧烈的免疫反应。”对于后续研究，他进一步表示，“有必要探明目前常用于癌症治疗的雄激素剥夺疗法，是否实际上对胶质母细胞瘤患者有害。”

美国国立卫生研究院国家癌症研究所所长Anthony Letai博士对此评价道：“这一结果令人欣喜且出乎意料，有可能为一种在男性中更为致命的癌症提供新的治疗线索。”