2026年1月9日，中山大学赵蔚教授和中国科学院深圳先进技术研究院董鹏教授作为共同通讯作者在《Nature Chemical Biology》（IF：13.7）发表题为“不依赖于去乙酰化酶的HDAC1凝聚决定了胶质母细胞瘤对替莫唑胺的应答”（doi：10.1038/s41589-025-02123-8）的研究。该研究发现，TMZ治疗可诱导GBM细胞形成HDAC1-CTCF凝聚体，从而导致染色质结构重塑和DNA修复活性增强，促进TMZ获得性耐药的发生。研究团队鉴定出小分子化合物Resminostat能够特异性靶向该凝聚体，在耐药GBM的患者来源异种移植（PDX）模型中显著恢复TMZ敏感性，有效克服肿瘤耐药。

进一步的机制研究表明，TMZ上调HDAC1表达后，其固有无序区（IDR）驱动HDAC1发生液-液相分离，形成的凝聚体不依赖于HDAC1的去乙酰化酶活性，而是通过与CTCF相互作用，改变局部染色质环结构，并招募53BP1和RAD51等DNA修复蛋白至损伤位点。

临床样本分析显示，TMZ耐药患者肿瘤中HDAC1凝聚体形成频率显著高于敏感患者，且HDAC1高表达与较短的总生存期相关。传统HDAC抑制剂（如Panobinostat）无法破坏该凝聚体，而Resminostat通过结合HDAC1的HAD结构域及IDR关键残基，有效阻断HDAC1-CTCF互作，恢复染色质可及性并诱导肿瘤细胞凋亡。这一发现提示，检测HDAC1核内凝聚状态可能成为预测TMZ疗效的新标志物，而Resminostat联合TMZ治疗值得进一步临床试验验证。

从另一个维度上，华中农业大学陶伟伟教授与董志强教授作为共同通讯作者，于2026年1月8日在《Nature Communications》（IF：15.7）上发表了题为“USP10通过拮抗DTX3L介导的SATB2泛素化促进胶质瘤干细胞维持及胶质母细胞瘤生长”的研究（doi：10.1038/s41467-025-67418-9）。他们聚焦于胶质瘤干细胞（GSC）的维持机制，发现去泛素化酶USP10通过拮抗E3泛素连接酶DTX3L对SATB2的泛素化修饰，阻断其被蛋白酶体降解，从而维持SATB2蛋白的稳定并促进GSCs的自我更新和GBM的生长。在此基础上，利用小分子抑制剂抑制USP10的活性可以显著抑制GSCs的功能和肿瘤生长，为GBM的精准防治提供潜在的药物靶点和干预策略。

机制研究表明，USP10与DTX3L均通过SATB2的中心结构域与之结合，但发挥相反作用：DTX3L催化SATB2第266位赖氨酸（K266）发生K48泛素化标记其降解，而USP10通过去泛素化作用稳定SATB2。在GSC中，USP10的表达水平显著高于DTX3L，这种表达优势构成了SATB2在GSC中高积累的分子基础。敲低USP10或过表达DTX3L均可诱导SATB2降解，抑制GSC球体形成能力，并促进其向神经元和星形胶质细胞分化。

Wu-5处理可剂量依赖性地降低USP10和SATB2蛋白水平，抑制GSC增殖，且对非干性肿瘤细胞影响较小。从临床角度看，USP10/SATB2表达轴可能成为靶向GSC的新切入点，Wu-5或其衍生物有望用于TMZ耐药后复发患者的治疗。

面对TMZ通过诱导DNA损伤继而引发凋亡的经典路径，南方医科大学习保民教授、深圳大学郑多教授等人另辟蹊径，开发了一种新型咪唑四嗪衍生物QX302。该化合物能够同时激活铁死亡与凋亡两种细胞死亡通路，在多种TMZ耐药GBM细胞系中均表现出强效的细胞毒性，其半数抑制浓度（IC50）显著低于TMZ。更为重要的是，QX302具有良好的血脑屏障透过性预测参数，并与PARP抑制剂奥拉帕利展现出明确的协同效应。相关研究以“新型咪唑四嗪衍生物通过诱导铁死亡和凋亡克服胶质母细胞瘤的替莫唑胺耐药”（doi：10.1038/s41420-025-02857-3）为题于2026年1月9日发表在《Cell Death Discovery》（IF：7.0）。

蛋白质组学及功能分析揭示，QX302通过多管齐下的机制发挥抗肿瘤作用：首先，它直接烷化DNA，引发强烈的DNA损伤反应；其次，它通过诱导活性氧（ROS）爆发、亚铁离子（Fe²⁺）累积和脂质过氧化，并下调关键调控分子SLC7A11和ACSL3，强效激活铁死亡通路；同时，它也激活了经典的线粒体凋亡通路。值得注意的是，QX302诱导的G2/M期阻滞和后续的细胞死亡与MGMT表达状态部分相关，但总体敏感性显著优于TMZ。此外，该化合物展现出良好的血脑屏障透过性预测参数，并与PARP抑制剂奥拉帕利具有协同效应。