异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变既是胶质瘤分子分型和预后评估的关键标志物，更是重塑该疾病治疗格局的核心靶点[1]。然而，IDH突变患者预后存在异质性，需整合多种因素进行风险分层，其中O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子（MGMTp）甲基化一直是备受关注的分子标志物，其在胶质母细胞瘤中的预后和预测价值已得到充分证实。然而，对于IDH突变型胶质瘤这一亚型，MGMTp甲基化的临床意义始终存在争议。近期发表在《Neuro-Oncology》上的一项大型回顾性研究，为这一争议提供了有力证据[2]，同时揭示了影响患者预后的关键因素。
一、研究背景：争议已久的科学问题
IDH突变型胶质瘤是一类具有独特分子特征的胶质瘤亚型，其临床预后通常优于IDH野生型胶质瘤。以往部分研究表明，MGMTp甲基化可能与IDH突变型低级别胶质瘤患者的更长生存期及对烷化剂化疗的良好响应相关[3-5]，但也有研究认为这种临床获益仅存在于IDH野生型胶质母细胞瘤中[6-8]。
造成争议可能的原因主要包括：(1)IDH突变型胶质瘤中MGMTp非甲基化率较低[5-6]，限制了统计学检验效能；(2)IDH突变、1p/19q共缺失等其他分子特征可能对MGMTp甲基化相关的表观阳性结局预后产生混杂影响；(3)此前多数研究采用2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类标准，而2021年更新的第五版分类（WHO CNS5）对IDH突变型胶质瘤的诊断和分级进行了调整，可能影响研究结论的一致性。因此，亟需基于最新分类标准的大样本研究来明确MGMTp甲基化在IDH突变型胶质瘤中的真实价值。
二、MGMTp甲基化并非独立预后因素
该研究回顾行纳入了920例IDH突变型胶质瘤患者（包括229例2级星形细胞瘤、236例3级星形细胞瘤、134例4级星形细胞瘤、215例2级少突胶质细胞瘤和106例3级少突胶质细胞瘤），中位随访时间8.3年，其中520例有明确MGMTp状态（甲基化70%、非甲基化30%）的患者作为主要分析队列。单因素分析显示，与MGMTp非甲基化患者相比，MGMTp甲基化患者的总生存期（OS）更长[14.2年 vs. 10.6年，P=0.0098，HR=0.69（0.52，0.91）]（图1A），但无进展生存期（PFS）未见显著差异（图1B）。关键的多因素分析表明，当校正肿瘤级别、1p/19q共缺失、CDKN2A/B缺失状态及手术切除范围等强预后因素后，MGMTp甲基化对OS的影响不再显著（P=0.11）（图2A），对PFS则完全无独立影响（图2B）。这一结论在接受烷化剂化疗的亚组（图1C、D）及WHO 2-3级患者（图2C、D）中均一致成立，这意味着MGMTp状态无法有效预测IDH突变患者是否能从化疗中获益。这些数据一致证实，在IDH突变型胶质瘤中，MGMTp甲基化并非独立的预后或预测性生物标志物。
图1. 基于MGMTp甲基化情况的患者生存分析
图2. IDH突变型胶质瘤多因素生存分析
三、其他临床与分子特征的预后价值凸显
该研究在探究MGMTp甲基化的预后和预测价值的同时，也进一步明确了在IDH突变亚型中CDKN2A/B状态和切除范围的价值。在全队列中，CDKN2A/B纯合缺失和组织学4级是影响OS的关键因素，最大化手术切除和放疗则是改善PFS的关键因素（图2A、B）。在WHO 2级和3级患者中，增强病灶的最大化手术切除和放疗是PFS的显著保护因素（图2D）。在星形细胞瘤中，CDKN2A/B杂合缺失是OS和PFS的独立危险因素，最大化手术切除对OS和PFS均有保护作用（图3A、B）。在少突胶质细胞瘤中，最大化手术切除、放疗和组织学3级是PFS的主要影响因素（图3C、D）。
图3. 2级和3级星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤多因素生存分析
四、小结
该研究重新校准了我们对IDH突变型胶质瘤预后评估的认知，MGMTp甲基化在IDH突变型胶质瘤中不具有显著的预后价值和对烷化剂化疗的预测价值，而CDKN2A/B状态与切除范围才是影响患者预后的关键因素。该研究结果不仅解决了长期以来的学术争议，更将深刻影响IDH突变型胶质瘤的临床诊疗实践，为患者的预后评估、治疗方案制定提供了更精准的循证依据。
五、参考文献
[1]Alshiekh Nasany R, et al. Therapies for IDH-Mutant Gliomas. Curr Neurol Neurosci Rep. 2023 May;23(5):225-233.
[2]Youssef G, et al. Prognostic Significance of MGMT Promoter Methylation Status in IDH-mutant Glioma. Neuro Oncol. 2025 Dec 15:noaf 287.
[3]Haque W, et al. Prognostic and predictive impact of MGMT promoter methylation in grade 3 gliomas. J Clin Neurosci. 2021;85:115-121.
[4]Bady P, et al. The DNA methylome of DDR genes and benefit from RT or TMZ in IDH mutant low-grade glioma treated in EORTC 22033. Acta Neuropathol (Berl). 2018;135(4):601-615.
[5]Bell EH, Zhang P, Fisher BJ, et al. Association of MGMT Promoter Methylation Status With Survival Outcomes in Patients With High-Risk Glioma Treated With Radiotherapy and Temozolomide: An Analysis From the NRG Oncology/RTOG 0424 Trial. JAMA Oncol. 2018;4(10):1405.
[6]Horbinski C, et al. MGMT promoter methylation is associated with patient age and 1p/19q status in IDH-mutant gliomas. Neuro-Oncol. 2021;23(5):858-860.
[7]Wick W, et al. Long-term analysis of the NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with PCV or temozolomide. Neuro-Oncol. Published online July 1, 2016:now133.
Brito C, et al. Clinical insights gained by refining the 2016 WHO classification of diffuse gliomas with: EGFR amplification, TERT mutations, PTEN deletion and MGMT methylation. BMC Cancer. 2019;19(1):968.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
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专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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