一、胶质瘤相关癫痫的发病率和机制
癫痫是成人型弥漫性胶质瘤的常见并发症，尤其是在低级别异柠檬酸脱氢酶突变型（IDH-mut）胶质瘤患者中，以癫痫发作作为初始症状的比例高达80%[1]。即使在使用常用抗癫痫药物（如左乙拉西坦）后，仍有30%-60%的胶质瘤相关癫痫患者出现突破性发作。癫痫发作可导致海马硬化、神经元兴奋性毒性损伤、炎症和氧化应激，从而严重影响认知功能、记忆力和日常生活能力[2]。
胶质瘤相关癫痫的发生机制，除传统的肿瘤压迫与浸润因素外，在IDH突变型胶质瘤中还揭示了一个更为关键的分子机制：肿瘤细胞释放的大量D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）会扰乱周围神经元与胶质细胞的功能，导致神经网络过度兴奋，诱发癫痫样活动（图1）[3,4]。该机制独立于肿瘤体积的特性，直接解释了为何体积较小的低级别胶质瘤却常表现为顽固性癫痫。这一发现，不仅加深了对肿瘤癫痫机制的理解，也为靶向IDH突变通路的精准治疗提供了全新方向。
图1. IDH-mut胶质瘤因D-2-HG引发癫痫的机制
二、INDIGO研究：Vorasidenib减少癫痫发作，不影响生活质量
Vorasidenib作为一种新型、可穿透血脑屏障的IDH1/2抑制剂，在III期研究INDIGO中不仅可见持续稳定的疗效，大幅改善无进展生存期和下次干预时间，而且可以维持患者正常神经认知功能，控制癫痫发作，且不影响生活质量（图2和图3）。在对治疗期间报告≥1次癫痫发作的110例患者进行的亚组分析中，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Vorasidenib治疗的患者在治疗期间年癫痫发生率较低（18.2% vs 51.2%），Vorasidenib显著降低了64%的癫痫发作风险（HR 0.36，95%CI 0.14-0.89，双侧P=0.0263）。
图2. INDIGO研究神经功能结果
图3. INDIGO研究生活质量结果
此外，在针对伴有持续性癫痫的患者真实世界研究中，90%（9/10）的患者在服用Vorasidenib后癫痫发作减少，且未调整抗癫痫药物。其中，80%（8/10）的患者在治疗2个周期（约2个月）内就实现了早期无癫痫发作。这些发现，再次印证了INDIGO研究的结果。
三、机制探讨：肿瘤体积缩小与神经兴奋性调控
Vorasidenib减少癫痫发作的机制，主要包括肿瘤体积缩小和神经兴奋性调控两个方面。INDIGO研究证实，Vorasidenib治疗能够显著缩小肿瘤体积（图4）[5]。进一步探索性分析发现，肿瘤体积与癫痫发作次数之间存在高度正相关性（P=0.007）。这些结果提示了Vorasidenib通过减小肿瘤体积来控制癫痫的潜在机制。
图4. INDIGO研究次要终点：肿瘤生长速率(TGR)，基于体积评估
另一个重要方面，Vorasidenib减少癫痫的机制与其直接调控神经兴奋性密切相关。Vorasidenib通过抑制突变的IDH酶功能，能够显著降低其致癌代谢物D-2-HG的生成。在临床前模型中，降低D-2-HG水平可直接逆转由它引起的神经网络过度兴奋和癫痫样放电，且此抗癫痫效应独立于肿瘤体积的缩小[2,3]。因此，Vorasidenib通过从源头上纠正IDH突变驱动的异常分子代谢，减少D-2-HG对周围脑组织的毒性作用，从而直接调控神经兴奋性，减少癫痫发作（图5）。
图5. Vorasidenib通过降低D-2-HG生成抑制癫痫发作
四、小结
IDH突变型胶质瘤相关癫痫发病率高且危害严重，临床治疗面临挑战。IDH1/2抑制剂Vorasidenib具有显著的抗癫痫活性，既通过抑制肿瘤生长、缩小体积间接起效，更通过直接降低脑内D-2-HG水平，从源头上调控神经兴奋性，从而实现了抗肿瘤与抗癫痫的协同作用，为难治性胶质瘤相关癫痫的精准治疗提供了新策略。
六、参考文献
[1]Alshiekh Nasany R,et al. Therapies for IDH-Mutant Gliomas. Curr Neurol Neurosci Rep. 2023 May;23(5):225-233.
[2]Drumm MR, et al. Postoperative risk of IDH-mutant glioma-associated seizures and their potential management with IDH-mutant inhibitors. J Clin Invest. 2023 Jun 15;133(12):e168035.
[3]Mortazavi A, et al. IDH-mutated gliomas promote epileptogenesis through d-2-hydroxyglutarate-dependent mTOR hyperactivation. Neuro Oncol. 2022 Sep 1;24(9):1423-1435.
[4]Easwaran TP, et al. Molecular Classification of Gliomas is Associated with Seizure Control: A Retrospective Analysis. Neuromolecular Med. 2021 Jun;23(2):315-326.
[5]Yoshiki Arakawa, et al. ASNO 2024.Poster no.244
[6]F. Bruno et al. JS05.7.A Early seizure control with [18F]-DOPA PET response after IDH inhibition with vorasidenib. Presented at EANO 2025.
[7]W Wick et al. JS05.6.A Exploratory analyses from Phase 3 INDIGO study suggest potential mechanism of seizure control through tumor volume reduction under treatment with vorasidenib. Presented at EANO 2025.
脑胶质瘤前沿创新治疗（CURE）联合门诊
每周二上午，北京天坛医院B区国际部会诊中心。
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专家简介
江涛 院士
● 中国工程院院士
● 首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心主任，北京市神经外科研究所所长
● 曾担任中国医师协会脑胶质瘤专业委员会主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专委会主任委员，中国脑胶质瘤协作组首任组长等
● 作为首席专家主持国家科技部“十一五”支撑计划重点项目、国家科技部“863”重大科技专项项目、国家重大研发计划精准医学专项、国家自然科学基金委重点项目等
● 中国脑胶质瘤基因组图谱计划（CGGA）与亚洲脑胶质瘤基因组图谱计划（AGGA）的发起人和创建者
● 以通讯作者在Cell、Cancer Discovery、Genome Research、PNAS、Clinical Cancer Research、Neuro-Oncology等SCI期刊发表论文400余篇；连续多次入选Elsevier高被引学者榜
● 以第一完成人获得国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项；获评北京学者，中国工程院光华工程科技奖等；研究成果获评2018年“中国生命科学十大进展”、2021年“中国生物信息学十大进展”
● 主持制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）》、《脑胶质瘤诊疗指南（2022年版）》等多部临床诊疗指南
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